Fáze 1 zkušební fáze intravenózně podávaného Nerofe™ u pacientů s pokročilými malignitami

Kritéria pro zařazení:

Aby byli jedinci způsobilí pro studii, musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy starší 18 let.
2. Patologicky potvrzený lokálně pokročilý a/nebo metastazující solidní nádor, pro který podle názoru hlavního zkoušejícího neexistuje žádná standardní kurativní terapie.
3. Počínaje kohortou 6 fáze eskalace dávky a dále, včetně fáze potvrzení dávky, musí mít subjekty 1 z následujících typů solidních nádorů: renální buněčný karcinom, ovariální karcinom, trojitě negativní karcinom prsu nebo metastatický kolorektální karcinom.
4. Onemocnění, které je měřitelné a měřitelné fyzikálním vyšetřením nebo zobrazením pomocí kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST v1.1, příloha A), nebo je charakterizováno informativním nádorovým markerem (markery).
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (oddíl 9.1.1.6).

6. Přijatelné klinické laboratorní hodnoty při screeningu, jak je uvedeno:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mm3;
   • Krevní destičky ≥ 75 000/mm3;
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN);
   • AST (SGOT) ≤ 2,5 × ULN;
   • ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN;
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo naměřená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min; a
   • Negativní sérový Beta hCG test u žen ve fertilním věku (definované jako ženy ve věku ≤ 50 let nebo amenorea v anamnéze po dobu ≤ 12 měsíců před vstupem do studie).

7. Pacienti s metastázami v játrech jsou způsobilí k zařazení za předpokladu, že jsou při screeningu splněna následující kritéria:

   • Celkový bilirubin není vyšší než ULN;
   • AST a ALT jsou každá ≤ 5 × ULN;
   • Závažná jaterní dysfunkce (Child-Pugh třída B nebo C) není přítomna; a
   • Pacienti s anamnézou krvácení z jícnu mají varixy, které byly sklerotizovány nebo pruhovány a během předchozích 6 měsíců se nevyskytly žádné krvácivé epizody.
8. Pokud jsou v anamnéze mozkové metastázy léčené radiační terapií, radiační terapie musí být dokončena alespoň 4 týdny před zařazením do studie, metastatické onemocnění musí být od dokončení stabilní a subjekt nesmí užívat více než 4 mg/den dexamethasonu
9. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas a splnit požadavky studie.
10. Počínaje kohortou 5 fáze eskalace dávky: Nádorová tkáň odebraná buď z archivního vzorku nebo z čerstvé biopsie musí být k dispozici pro barvení na receptor T1/ST2 (viz části 8.2.1 a 8.2.3).
11. Pouze ve fázi potvrzení dávky musí mít subjekty onemocnění, které je měřitelné fyzikálním vyšetřením nebo zobrazením podle RECIST v1.1 (příloha A).

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli chemoterapie, imunomodulační léková terapie, antineoplastická hormonální terapie (pokud dávka nebyla stabilní po dobu 3 měsíců před výchozím stavem a zůstala stabilní během studie), imunosupresivní terapie, kortikosteroidy > 20 mg/den prednison nebo ekvivalent (pokud nejsou podávány jako prevence kontrastu materiálové reakce během radiografických postupů) nebo léčba růstovým faktorem (např. erytropoetin) během 14 dnů před zahájením léčby studovaným lékem.
2. Přítomnost akutní toxicity předchozí chemoterapie, s výjimkou alopecie nebo periferní neuropatie, která se nezměnila na ≤ 1. stupeň, jak bylo stanoveno NCI CTCAE v 4.0 (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE /O.html).
3. Příjem > 2 předchozích režimů cytotoxické chemoterapie, včetně jakéhokoli použití v neoadjuvantní, adjuvantní a/nebo metastatické léčbě.
4. Předpokládaná délka života <12 týdnů.
5. Velký chirurgický zákrok nebo radiační terapie během 28 dnů před zahájením podávání studovaného léčiva nebo vysoce lokalizovaná radiační terapie pro kontrolu symptomů během 14 dnů od zahájení léčby studovaným léčivem.
6. Příjem radioterapie do >25 % kostní dřeně.
7. Známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience.
8. Známá aktivní hepatitida B nebo C nebo jiné aktivní onemocnění jater (jiné než malignita).
9. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
10. Diabetes mellitus vyžadující inzulín.

11. Anamnéza kteréhokoli z následujících v průběhu 12 měsíců před zahájením léčby studovaným lékem:

    Nekontrolované městnavé srdeční selhání (klasifikace 3 nebo 4 New York Heart Association), nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, cerebrovaskulární příhoda, bypass koronární/periferní tepny, přechodný ischemický záchvat nebo plicní embolie.

12. Nekontrolovaná arteriální hypertenze nebo antihypertenziva, jejichž typ nebo dávka byly změněny během 3 měsíců před screeningem nebo jejichž dávka se pravděpodobně změní v rámci cyklu 1.
13. Synkopa, presynkopa nebo ortostáza v anamnéze.
14. Riziko synkopy, podle úsudku hlavního zkoušejícího.
15. Anamnéza nebo přetrvávající srdeční dysrytmie vyžadující léčbu, fibrilace síní jakéhokoli stupně nebo přetrvávající prodloužení intervalu QTc (Fridericia) na > 450 ms pro muže nebo > 470 ms pro ženy.
16. Předchozí malignita, kromě intraepiteliální neoplazie; bazocelulární karcinom kůže; adekvátně léčený lokalizovaný karcinom prostaty s aktuálním prostatickým specifickým antigenem <1,0 ng/ml; anamnéza potenciálně kurativní terapie bez známek recidivy po dobu alespoň 2 let; nebo dříve léčená malignita během posledních 2 let, u níž hlavní zkoušející usoudí, že je v průběhu této studie vystavena nízkému riziku recidivy.
17. Použití jakýchkoliv zkoumaných látek během minimálně 3 týdnů nebo 5 poločasů od zahájení léčby studovaným lékem.
18. Těhotná nebo kojící samice.
19. Ženy ve fertilním věku, pokud nebudou souhlasit s používáním metod duální antikoncepce, které jsou podle názoru hlavního zkoušejícího účinné a přiměřené pro situaci dané pacientky během užívání studovaného léku a po dobu 3 měsíců poté.
20. Muži, kteří jsou v partnerském vztahu se ženou ve fertilním věku, pokud nesouhlasí s používáním účinných, duálních antikoncepčních metod (tj. kondom, s partnerkou orální, injekční nebo bariérovou metodou) během užívání studovaného léku a 3 měsíce poté.
21. Jakýkoli závažný, akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, mohou narušovat proces informovaného souhlasu a/nebo soulad s požadavky studie, nebo mohou zasahovat do interpretace výsledků studie a podle názoru zkoušejícího by způsobilo, že pacient není pro vstup do této studie vhodný.