Prova di fase 1 di Nerofe™ somministrato per via endovenosa in soggetti con tumori maligni avanzati

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere ammessi allo studio:

1. Maschi e femmine sopra i 18 anni di età.
2. Tumore solido localmente avanzato e/o metastatico confermato patologicamente per il quale, a giudizio del Principal Investigator, non esiste una terapia curativa standard.
3. A partire dalla coorte 6 della fase di aumento della dose e oltre, inclusa la fase di conferma della dose, i soggetti devono avere 1 dei seguenti tipi di tumore solido: carcinoma a cellule renali, carcinoma ovarico, carcinoma mammario triplo negativo o carcinoma colorettale metastatico.
4. Malattia valutabile misurabile all'esame fisico o all'imaging in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST v1.1 Appendice A) o caratterizzata da marcatori tumorali informativi.
5. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (Sezione 9.1.1.6).

6. Valori di laboratorio clinici accettabili allo screening, come indicato da:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mm3;
   • Piastrine ≥ 75.000/mm3;
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite superiore della norma (ULN);
   • AST (SGOT) ≤ 2,5 × l'ULN;
   • ALT (SGPT) ≤ 2,5 × l'ULN;
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL o clearance della creatinina misurata ≥ 60 ml/min; E
   • Test sierico Beta hCG negativo in donne in età fertile (definite come donne di età ≤ 50 anni o storia di amenorrea da ≤ 12 mesi prima dell'ingresso nello studio).

7. I pazienti con metastasi epatiche possono essere arruolati, a condizione che allo screening siano soddisfatti i seguenti criteri:

   • La bilirubina totale non è superiore all'ULN;
   • AST e ALT sono ciascuno ≤ 5 × l'ULN;
   • Non è presente una grave disfunzione epatica (classe Child-Pugh B o C); E
   • I pazienti con una storia di sanguinamento esofageo hanno varici che sono state sclerotizzate o fasciate e non si sono verificati episodi di sanguinamento durante i 6 mesi precedenti.
8. Se è presente una storia di metastasi cerebrali trattate con radioterapia, la radioterapia deve essere stata completata almeno 4 settimane prima dell'arruolamento, la malattia metastatica deve essere stabile dal completamento e il soggetto può assumere non più di 4 mg/giorno di desametasone
9. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto e soddisfare i requisiti dello studio.
10. A partire dalla coorte 5 della fase di escalation della dose: il tessuto tumorale, prelevato da un campione d'archivio o da una biopsia fresca, deve essere disponibile per la colorazione del recettore T1/ST2 (vedere Sezioni 8.2.1 e 8.2.3).
11. Solo nella fase di conferma della dose, i soggetti devono avere una malattia misurabile all'esame obiettivo o all'imaging mediante RECIST v1.1 (Appendice A).

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi chemioterapia, terapia farmacologica immunomodulante, terapia ormonale antineoplastica (a meno che la dose non sia rimasta stabile per 3 mesi prima del basale e rimanga stabile durante lo studio), terapia immunosoppressiva, corticosteroidi > 20 mg/die di prednisone o equivalente (a meno che somministrati per prevenire il contrasto reazioni materiali durante le procedure radiografiche) o il trattamento del fattore di crescita (ad es. eritropoietina) entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio.
2. Presenza di una tossicità acuta della precedente chemioterapia, ad eccezione dell'alopecia o della neuropatia periferica, che non si è risolta a ≤ Grado 1, come determinato da NCI CTCAE v 4.0 (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE /Informazioni.html).
3. Ricezione di> 2 precedenti regimi di chemioterapia citotossica, compreso qualsiasi uso in contesti neo-adiuvanti, adiuvanti e/o metastatici.
4. Aspettativa di vita <12 settimane.
5. Intervento chirurgico maggiore o radioterapia entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o radioterapia altamente localizzata per il controllo dei sintomi entro 14 giorni dall'inizio del farmaco in studio.
6. Ricezione di radioterapia a> 25% del midollo osseo.
7. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita.
8. Epatite B o C attiva nota o altra malattia epatica attiva (diversa dalla neoplasia).
9. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
10. Diabete mellito richiedente insulina.

11. Storia di uno qualsiasi dei seguenti entro 12 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio:

    Insufficienza cardiaca congestizia non controllata (classificazione 3 o 4 della New York Heart Association), angina instabile, infarto miocardico, accidente cerebrovascolare, intervento chirurgico di innesto di bypass coronarico/periferico, attacco ischemico transitorio o embolia polmonare.

12. Ipertensione arteriosa incontrollata o farmaci antipertensivi il cui tipo o la cui dose è stata modificata entro 3 mesi prima dello screening o la cui dose è prevista per cambiare entro il ciclo 1.
13. Storia di sincope, presincope o ortostasi.
14. Rischio di sincope, a giudizio del Principal Investigator.
15. Storia o aritmie cardiache in corso che richiedono trattamento, fibrillazione atriale di qualsiasi grado o prolungamento persistente dell'intervallo QTc (Fridericia) a > 450 msec per i maschi o > 470 msec per le femmine.
16. Precedenti tumori maligni, ad eccezione della neoplasia intraepiteliale; carcinoma basocellulare della pelle; carcinoma prostatico localizzato adeguatamente trattato con antigene prostatico specifico corrente <1,0 ng/mL; una storia di terapia potenzialmente curativa senza evidenza di recidiva da almeno 2 anni; o un tumore maligno precedentemente trattato negli ultimi 2 anni che il Principal Investigator ritiene essere a basso rischio di recidiva nel corso di questo studio.
17. Uso di qualsiasi agente sperimentale entro un minimo di 3 settimane o 5 emivite dall'inizio del farmaco oggetto dello studio.
18. Femmina incinta o in allattamento.
19. Donne in età fertile, a meno che non accettino di utilizzare metodi contraccettivi doppi che, a parere del Ricercatore principale, siano efficaci e adeguati alle circostanze della paziente durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio e per i 3 mesi successivi.
20. Uomini che collaborano con una donna in età fertile, a meno che non accettino di utilizzare metodi contraccettivi doppi efficaci (ad es. preservativo, con partner di sesso femminile che utilizzano metodi orali, iniettabili o di barriera) durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio e per i 3 mesi successivi.
21. Qualsiasi condizione medica o psichiatrica grave, acuta o cronica, o anomalia di laboratorio che possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, può interferire con il processo di consenso informato e/o con la conformità ai requisiti dello studio, o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbe il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio.