Phase-1-Studie mit intravenös verabreichtem Nerofe™ bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen alle der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Studie in Frage zu kommen:

1. Männer und Frauen ab 18 Jahren.
2. Pathologisch bestätigter lokal fortgeschrittener und/oder metastasierter solider Tumor, für den es nach Einschätzung des Hauptprüfarztes keine kurative Standardtherapie gibt.
3. Beginnend mit Kohorte 6 der Dosiseskalationsphase und darüber hinaus, einschließlich der Dosisbestätigungsphase, müssen die Probanden 1 der folgenden soliden Tumortypen haben: Nierenzellkarzinom, Ovarialkarzinom, dreifach negativer Brustkrebs oder metastasierendes kolorektales Karzinom.
4. Krankheit, die durch körperliche Untersuchung oder Bildgebung anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1 Anhang A) auswertbar ist oder durch informative Tumormarker gekennzeichnet ist.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (Abschnitt 9.1.1.6).

6. Akzeptable klinische Laborwerte beim Screening, wie angegeben durch:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm3;
   • Blutplättchen ≥ 75.000/mm3;
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × der oberen Normgrenze (ULN);
   • AST (SGOT) ≤ 2,5 × ULN;
   • ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN;
   • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder eine gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min; Und
   • Negativer Serum-Beta-hCG-Test bei Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als Frauen ≤ 50 Jahre oder Vorgeschichte von Amenorrhoe für ≤ 12 Monate vor Studieneintritt).

7. Patienten mit Lebermetastasen können aufgenommen werden, sofern die folgenden Kriterien beim Screening erfüllt sind:

   • Das Gesamtbilirubin ist nicht höher als die ULN;
   • AST und ALT sind jeweils ≤ 5 × ULN;
   • Eine schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C) liegt nicht vor; Und
   • Patienten mit Ösophagusblutungen in der Vorgeschichte haben sklerosierte oder gebänderte Varizen, und es sind in den letzten 6 Monaten keine Blutungsepisoden aufgetreten.
8. Wenn in der Vorgeschichte Hirnmetastasen mit Strahlentherapie behandelt wurden, muss die Strahlentherapie mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen worden sein, die metastatische Erkrankung muss seit Abschluss stabil gewesen sein und der Patient darf nicht mehr als 4 mg/Tag einnehmen von Dexamethason
9. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und die Anforderungen der Studie zu erfüllen.
10. Beginnend mit Kohorte 5 der Dosiseskalationsphase: Tumorgewebe, das entweder einer Archivprobe oder einer frischen Biopsie entnommen wurde, muss für die Färbung des T1/ST2-Rezeptors verfügbar sein (siehe Abschnitte 8.2.1 und 8.2.3).
11. Nur in der Dosisbestätigungsphase müssen die Probanden eine Krankheit haben, die bei körperlicher Untersuchung oder Bildgebung gemäß RECIST v1.1 (Anhang A) messbar ist.

Ausschlusskriterien:

1. Jegliche Chemotherapie, immunmodulatorische medikamentöse Therapie, antineoplastische Hormontherapie (es sei denn, die Dosis war 3 Monate vor Studienbeginn stabil und bleibt während der Studie stabil), immunsuppressive Therapie, Kortikosteroide > 20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent (es sei denn, es wird verabreicht, um Kontrastmittel zu verhindern Materialreaktionen während radiographischer Verfahren) oder Wachstumsfaktorbehandlung (z. B. Erythropoietin) innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation.
2. Vorhandensein einer akuten Toxizität einer vorherigen Chemotherapie, mit Ausnahme von Alopezie oder peripherer Neuropathie, die nicht auf ≤ Grad 1 abgeklungen ist, wie durch NCI CTCAE v 4.0 bestimmt (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE /Über.html).
3. Erhalt von > 2 vorherigen Regimen einer zytotoxischen Chemotherapie, einschließlich jeglicher Verwendung in den neo-adjuvanten, adjuvanten und / oder metastasierenden Einstellungen.
4. Lebenserwartung < 12 Wochen.
5. Größere Operation oder Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments oder hochgradig lokalisierte Strahlentherapie zur Symptomkontrolle innerhalb von 14 Tagen nach Beginn des Studienmedikaments.
6. Erhalt einer Strahlentherapie von > 25 % des Knochenmarks.
7. Bekanntes Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) oder eine mit dem erworbenen Immundefizienz-Syndrom in Zusammenhang stehende Krankheit.
8. Bekannte aktive Hepatitis B oder C oder andere aktive Lebererkrankung (außer Malignität).
9. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
10. Insulinpflichtiger Diabetes mellitus.

11. Geschichte von einem der folgenden innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Studienmedikation:

    Unkontrollierte dekompensierte Herzinsuffizienz (Klassifikation 3 oder 4 der New York Heart Association), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall, koronare/periphere Arterien-Bypassoperation, transitorische ischämische Attacke oder Lungenembolie.

12. Unkontrollierte arterielle Hypertonie oder blutdrucksenkende Medikamente, deren Art oder Dosis innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening geändert wurde oder deren Dosis voraussichtlich innerhalb von Zyklus 1 geändert wird.
13. Geschichte der Synkope, Präsynkope oder Orthostase.
14. Risiko einer Synkope nach Einschätzung des Hauptprüfarztes.
15. Vorgeschichte oder anhaltende behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörungen, Vorhofflimmern jeden Grades oder anhaltende Verlängerung des QTc (Fridericia)-Intervalls auf > 450 ms bei Männern oder > 470 ms bei Frauen.
16. Frühere Malignität, außer bei intraepithelialen Neoplasien; Basalzellkarzinom der Haut; adäquat behandeltes lokalisiertes Prostatakarzinom mit aktuellem prostataspezifischem Antigen <1,0 ng/ml; eine Vorgeschichte einer potenziell kurativen Therapie ohne Nachweis eines Wiederauftretens für mindestens 2 Jahre; oder eine zuvor behandelte Malignität innerhalb der letzten 2 Jahre, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes im Verlauf dieser Studie ein geringes Rezidivrisiko aufweist.
17. Verwendung von Prüfsubstanzen innerhalb von mindestens 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten nach Beginn des Studienmedikaments.
18. Schwangere oder stillende Frau.
19. Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, sie erklären sich damit einverstanden, duale Verhütungsmethoden anzuwenden, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes während der Einnahme des Studienmedikaments und für 3 Monate danach wirksam und für die Umstände dieser Patientin angemessen sind.
20. Männer, die mit einer Frau im gebärfähigen Alter zusammenarbeiten, es sei denn, sie erklären sich damit einverstanden, während der Einnahme des Studienmedikaments und für 3 Monate danach wirksame duale Verhütungsmethoden (dh ein Kondom, mit der Partnerin die orale, injizierbare oder Barrieremethode) anzuwenden.
21. Jede schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankung oder Laboranomalie, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen kann, kann den Einwilligungsprozess und/oder die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen oder beeinträchtigen die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.