Ensayo de fase 1 de Nerofe™ administrado por vía intravenosa en sujetos con neoplasias malignas avanzadas

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para el estudio:

1. Hombres y mujeres mayores de 18 años.
2. Tumor sólido localmente avanzado y/o metastásico confirmado patológicamente para el cual, a juicio del investigador principal, no existe una terapia curativa estándar.
3. A partir de la Cohorte 6 de la Fase de aumento de la dosis y más allá, incluida la Fase de confirmación de la dosis, los sujetos deben tener 1 de los siguientes tipos de tumores sólidos: carcinoma de células renales, carcinoma de ovario, cáncer de mama triple negativo o carcinoma colorrectal metastásico.
4. Enfermedad que es evaluable medible en el examen físico o en imágenes mediante los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST v1.1 Apéndice A), o que se caracteriza por marcador(es) tumoral(es) informativo(s).
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (Sección 9.1.1.6).

6. Valores aceptables de laboratorio clínico en la selección, según lo indicado por:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mm3;
   • plaquetas ≥ 75.000/mm3;
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN);
   • AST (SGOT) ≤ 2,5 × el LSN;
   • ALT (SGPT) ≤ 2,5 × el LSN;
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl o un aclaramiento de creatinina medido ≥ 60 ml/min; y
   • Prueba negativa de Beta hCG en suero en mujeres en edad fértil (definidas como mujeres ≤ 50 años de edad o antecedentes de amenorrea durante ≤ 12 meses antes del ingreso al estudio).

7. Los pacientes con metástasis hepática son elegibles para inscribirse, siempre que se cumplan los siguientes criterios en la selección:

   • La bilirrubina total no supera el ULN;
   • AST y ALT son cada uno ≤ 5 × el ULN;
   • No hay disfunción hepática grave (clase B o C de Child-Pugh); y
   • Los pacientes con antecedentes de hemorragia esofágica tienen várices esclerosadas o con bandas y no se han producido episodios de hemorragia durante los 6 meses anteriores.
8. Si hay antecedentes de metástasis cerebrales tratadas con radioterapia, la radioterapia debe haberse completado al menos 4 semanas antes de la inscripción, la enfermedad metastásica debe haber sido estable desde la finalización y el sujeto no debe tomar más de 4 mg/día. de dexametasona
9. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con los requisitos del estudio.
10. Comenzando con la cohorte 5 de la fase de aumento de dosis: el tejido tumoral, tomado de una muestra de archivo o de una biopsia fresca, debe estar disponible para la tinción del receptor T1/ST2 (consulte las Secciones 8.2.1 y 8.2.3).
11. Únicamente en la Fase de confirmación de dosis, los sujetos deben tener una enfermedad que sea medible en el examen físico o en imágenes mediante RECIST v1.1 (Apéndice A).

Criterio de exclusión:

1. Cualquier quimioterapia, terapia con medicamentos inmunomoduladores, terapia hormonal antineoplásica (a menos que la dosis haya sido estable durante los 3 meses anteriores al inicio y se mantenga estable durante el ensayo), terapia inmunosupresora, corticosteroides > 20 mg/día de prednisona o equivalente (a menos que se administre para prevenir la reacciones materiales durante los procedimientos radiográficos), o tratamiento con factor de crecimiento (p. ej., eritropoyetina) dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.
2. Presencia de una toxicidad aguda de quimioterapia previa, con la excepción de alopecia o neuropatía periférica, que no se ha resuelto a ≤ Grado 1, según lo determinado por NCI CTCAE v 4.0 (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE /Acerca de.html).
3. Recepción de >2 regímenes previos de quimioterapia citotóxica, incluido cualquier uso en entornos neoadyuvantes, adyuvantes y/o metastásicos.
4. Esperanza de vida <12 semanas.
5. Cirugía mayor o radioterapia dentro de los 28 días anteriores al inicio del fármaco del estudio, o radioterapia altamente localizada para el control de los síntomas dentro de los 14 días posteriores al inicio del fármaco del estudio.
6. Recepción de radioterapia a >25 % de la médula ósea.
7. Enfermedad conocida relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
8. Hepatitis B o C activa conocida u otra enfermedad hepática activa (que no sea malignidad).
9. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
10. Diabetes mellitus insulinodependiente.

11. Antecedentes de cualquiera de los siguientes dentro de los 12 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio:

    Insuficiencia cardíaca congestiva no controlada (clasificación 3 o 4 de la New York Heart Association), angina inestable, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar.

12. Hipertensión arterial no controlada, o fármacos antihipertensivos cuyo tipo o dosis se haya cambiado en los 3 meses anteriores a la selección o cuya dosis se prevea cambiar dentro del ciclo 1.
13. Antecedentes de síncope, presíncope u ortostasis.
14. Riesgo de síncope, a juicio del Investigador Responsable.
15. Antecedentes o arritmias cardíacas en curso que requieran tratamiento, fibrilación auricular de cualquier grado o prolongación persistente del intervalo QTc (Fridericia) a > 450 ms para hombres o > 470 ms para mujeres.
16. Neoplasia maligna previa, excepto por neoplasia intraepitelial; carcinoma de células basales de la piel; carcinoma de próstata localizado tratado adecuadamente con antígeno prostático específico actual <1,0 ng/mL; un historial de terapia potencialmente curativa sin evidencia de recurrencia durante al menos 2 años; o una neoplasia maligna previamente tratada en los últimos 2 años que el Investigador Principal considere de bajo riesgo de recurrencia durante el transcurso de este ensayo.
17. Uso de cualquier agente en investigación dentro de un mínimo de 3 semanas o 5 semividas desde el inicio del fármaco del estudio.
18. Hembra gestante o lactante.
19. Mujeres en edad fértil, a menos que acepten usar métodos anticonceptivos duales que, en opinión del investigador principal, sean efectivos y adecuados para las circunstancias de la paciente mientras toman el fármaco del estudio y durante los 3 meses posteriores.
20. Hombres que se asocien con una mujer en edad fértil, a menos que acepten usar métodos anticonceptivos duales efectivos (es decir, un condón, con una pareja femenina que use un método oral, inyectable o de barrera) mientras toman el fármaco del estudio y durante los 3 meses posteriores.
21. Cualquier condición médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica, o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, que pueda interferir con el proceso de consentimiento informado y/o con el cumplimiento de los requisitos del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en opinión del investigador, haría que el paciente no fuera apropiado para participar en este estudio.