Fase 1-onderzoek met intraveneus toegediende Nerofe™ bij proefpersonen met gevorderde maligniteiten

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor het onderzoek:

1. Mannen en vrouwen ouder dan 18 jaar.
2. Pathologisch bevestigde lokaal gevorderde en/of uitgezaaide solide tumor waarvoor, naar het oordeel van de hoofdonderzoeker, geen standaard curatieve therapie bestaat.
3. Beginnend met cohort 6 van de dosisescalatiefase en daarna, inclusief de dosisbevestigingsfase, moeten proefpersonen 1 van de volgende typen solide tumoren hebben: niercelcarcinoom, ovariumcarcinoom, triple-negatieve borstkanker of gemetastaseerd colorectaal carcinoom.
4. Ziekte die evalueerbaar en meetbaar is bij lichamelijk onderzoek of beeldvorming aan de hand van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1 appendix A), of die wordt gekenmerkt door informatieve tumormarker(s).
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus ≤ 1 (Sectie 9.1.1.6).

6. Aanvaardbare klinische laboratoriumwaarden bij screening, zoals aangegeven door:

   • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mm3;
   • Bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3;
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN);
   • AST (SGOT) ≤ 2,5 × de ULN;
   • ALAT (SGPT) ≤ 2,5 × de ULN;
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dL of een gemeten creatinineklaring ≥ 60 ml/min; En
   • Negatieve serum Beta hCG-test bij vrouwen die zwanger kunnen worden (gedefinieerd als vrouwen ≤ 50 jaar of een voorgeschiedenis van amenorroe gedurende ≤ 12 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek).

7. Patiënten met levermetastasen komen in aanmerking voor inschrijving, op voorwaarde dat bij de screening aan de volgende criteria wordt voldaan:

   • Totaal bilirubine is niet hoger dan de ULN;
   • AST en ALT zijn elk ≤ 5 × de ULN;
   • Ernstige leverdisfunctie (Child-Pugh-klasse B of C) is niet aanwezig; En
   • Patiënten met een voorgeschiedenis van slokdarmbloeding hebben gescleroseerde of gestreepte varices en er hebben zich in de voorgaande 6 maanden geen bloedingen voorgedaan.
8. Als er een voorgeschiedenis is van hersenmetastasen die zijn behandeld met bestralingstherapie, moet de bestralingstherapie ten minste 4 weken voorafgaand aan inschrijving zijn voltooid, moet de metastatische ziekte stabiel zijn sinds voltooiing en mag de proefpersoon niet meer dan 4 mg / dag gebruiken van dexamethason
9. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de vereisten van het onderzoek.
10. Beginnend met cohort 5 van de dosisescalatiefase: Tumorweefsel, genomen uit een archiefmonster of een verse biopsie, moet beschikbaar zijn voor kleuring voor de T1/ST2-receptor (zie paragraaf 8.2.1 en 8.2.3).
11. Alleen in de dosisbevestigingsfase moeten proefpersonen een ziekte hebben die meetbaar is bij lichamelijk onderzoek of beeldvorming met RECIST v1.1 (bijlage A).

Uitsluitingscriteria:

1. Elke chemotherapie, immunomodulerende medicamenteuze therapie, antineoplastische hormonale therapie (tenzij de dosis stabiel is geweest gedurende 3 maanden voorafgaand aan de baseline en stabiel blijft tijdens het onderzoek), immunosuppressieve therapie, corticosteroïden > 20 mg/dag prednison of equivalent (tenzij toegediend om contrastmiddel te voorkomen). materiële reacties tijdens radiografische procedures), of groeifactorbehandeling (bijv. erytropoëtine) binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
2. Aanwezigheid van een acute toxiciteit van eerdere chemotherapie, met uitzondering van alopecia of perifere neuropathie, die niet is verdwenen tot ≤ Graad 1, zoals bepaald door NCI CTCAE v 4.0 (//evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE /Over.html).
3. Ontvangst van >2 eerdere regimes van cytotoxische chemotherapie, inclusief elk gebruik in de neo-adjuvante, adjuvante en/of metastatische setting.
4. Levensverwachting <12 weken.
5. Grote operatie of bestraling binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel, of zeer gelokaliseerde bestralingstherapie voor symptoombeheersing binnen 14 dagen na de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
6. Ontvangst van radiotherapie tot >25 % van het beenmerg.
7. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom-gerelateerde ziekte.
8. Bekende actieve hepatitis B of C of andere actieve leverziekte (anders dan maligniteit).
9. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
10. Diabetes mellitus die insuline nodig heeft.

11. Geschiedenis van een van de volgende zaken binnen 12 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel:

    Ongecontroleerd congestief hartfalen (New York Heart Association-classificatie 3 of 4), onstabiele angina, myocardinfarct, cerebrovasculair accident, coronaire/perifere arteriebypassoperatie, voorbijgaande ischemische aanval of longembolie.

12. Ongecontroleerde arteriële hypertensie, of antihypertensiva waarvan het type of de dosis is veranderd binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening of waarvan de dosis naar verwachting zal veranderen binnen cyclus 1.
13. Geschiedenis van syncope, pre-syncope of orthostase.
14. Risico op syncope, naar het oordeel van de hoofdonderzoeker.
15. Voorgeschiedenis van of aanhoudende hartritmestoornissen die behandeling vereisen, atriumfibrilleren van welke graad dan ook, of aanhoudende verlenging van het QTc-interval (Fridericia) tot > 450 msec voor mannen of > 470 msec voor vrouwen.
16. Eerdere maligniteit, behalve intra-epitheliale neoplasie; basaalcelcarcinoom van de huid; adequaat behandeld gelokaliseerd prostaatcarcinoom met huidig ​​prostaatspecifiek antigeen <1,0 ng/ml; een geschiedenis van potentieel curatieve therapie zonder bewijs van recidief gedurende ten minste 2 jaar; of een eerder behandelde maligniteit in de afgelopen 2 jaar waarvan de hoofdonderzoeker meent dat er een laag risico op recidief is in de loop van dit onderzoek.
17. Gebruik van onderzoeksgeneesmiddelen binnen minimaal 3 weken of 5 halfwaardetijden na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel.
18. Zwangere of zogende vrouw.
19. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, tenzij ze ermee instemmen dubbele anticonceptiemethoden te gebruiken die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, effectief en adequaat zijn voor de omstandigheden van die patiënt tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 3 maanden daarna.
20. Mannen die samenwerken met een vrouw in de vruchtbare leeftijd, tenzij ze overeenkomen om effectieve, dubbele anticonceptiemethoden te gebruiken (dwz een condoom, met een vrouwelijke partner die een orale, injecteerbare of barrièremethode gebruikt) terwijl ze het onderzoeksgeneesmiddel gebruiken en gedurende 3 maanden daarna.
21. Elke ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoening, of laboratoriumafwijking die het risico van deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen kan verhogen, kan het proces van geïnformeerde toestemming en/of naleving van de vereisten van de studie verstoren, of kan interfereren met de interpretatie van onderzoeksresultaten en, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan dit onderzoek.