Étude 1.8 sur le neuroblastome à haut risque de SIOP-Europe (SIOPEN)
Étude 1 sur le neuroblastome à haut risque de SIOP-Europe (SIOPEN)
Il s'agit d'une étude randomisée de l'European SIOP Neuroblastoma Group (SIOPEN) dans le neuroblastome à haut risque (neuroblastome stade 2, 3, 4 et 4s amplifié MYCN, stade 4 MYCN non amplifié > 12 mois au diagnostic).
Le protocole consiste en une chimiothérapie d'induction rapide à dose intensive, un prélèvement de cellules souches du sang périphérique, une tentative d'excision complète de la tumeur primaire, un traitement myéloablatif suivi d'un sauvetage des cellules souches du sang périphérique, une radiothérapie au site de la tumeur primaire et une immunothérapie (randomisation R4 - isotrétinoïne et ch14.18/CHO (Dinutuximab beta, Qarziba ®).), avec ou sans s.c. aldesleukine (IL-2)). Les patients diagnostiqués après la clôture de la randomisation R3 ne seront pas randomisés R4. Pour ces patients, l'utilisation de ch14.18/CHO l'anticorps est recommandé sans scIL-2 en perfusion continue comme norme de soins en dehors des essais contrôlés. ch14.18/CHO a reçu l'autorisation de mise sur le marché par l'EMA en mai 2017 (Qarziba ®).
En phase d'induction, tous les patients reçoivent le Rapid COJEC suite au résultat de la randomisation R3 qui s'est clôturée le 8 juin 2017 après inclusion de 630 patients comme prévu.
Après le traitement d'induction, une récolte de cellules souches du sang périphérique (PBSCH) est effectuée et une excision complète de la tumeur primaire sera tentée.
Les patients présentant une réponse métastatique inadéquate pour permettre BuMel MAT suivi de PBSCR à la fin de l'induction doivent recevoir 2 cycles TVD (Topotécan, Vincristine, Doxorubicine).
Après l'induction rapide de COJEC, les patients localisés procéderont à la consolidation. Les patients âgés de 12 à 18 mois au moment du diagnostic, avec un neuroblastome de stade 4, sans amplification du MYCN et sans altérations chromosomiques segmentaires (ACS) ont un bon pronostic et arrêteront le traitement après un traitement d'induction et une chirurgie de la tumeur primitive.
La consolidation consiste en BuMel MAT sur la base des résultats de la randomisation R1 suivie d'un sauvetage des cellules souches du sang périphérique (PBSCR) et d'une radiothérapie sur le site de la tumeur primaire.
La randomisation de l'immunothérapie R2 utilisant ch14.18/CHO en perfusion de 8 heures sur 5 jours consécutifs (dose totale (100 mg/m²) avec ou sans aldesleukine (IL-2) alternée avec l'isotrétinoïne (13-cis-RA) est fermée.
La randomisation de l'immunothérapie R4 modifiée utilisant ch14.18/CHO en perfusion continue (dose totale de 100 mg/m² sur 10 jours) avec ou sans aldesleukine (IL-2) en alternance avec l'isotrétinoïne (13-cis-RA) a augmenté conformément au plan avec des résultats en attente de maturité des données et d'approbation du DMC.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Dans ce protocole, le terme neuroblastome à haut risque fait référence aux enfants atteints soit
- maladie disséminée (stade INSS 4 : environ 40 à 50 % de tous les neuroblastomes) de plus d'un ou
- Maladie de stade INSS 2 et 3 avec amplification du proto-oncogène MycN Entre 10 % et 20 % des enfants de stade 3 et occasionnellement des patients de stade 2 se caractérisent par une amplification du gène MycN dans leurs tumeurs. Il a été clairement démontré que cette caractéristique biologique est associée à un risque accru de rechute et de décès suite à la progression de la maladie. Ces patients peuvent bénéficier d'un traitement très agressif et, sur la base de cette hypothèse, ils sont inclus dans ce protocole. Les nourrissons (< 12 mois au moment du diagnostic) atteints de tumeurs amplifiées par MYCN sont inclus.
Les enfants avec ce type de présentation et d'âge représentent le plus grand sous-groupe de neuroblastomes. Leur pronostic reste médiocre dans la plupart des cas et notre capacité à prédire l'évolution clinique et l'évolution de chaque patient est modeste.
Objectifs principaux:
Randomisation R0 : R0 a été ouvert avec l'activation de l'étude en février 2002 et fermé en novembre 2005. L'utilisation randomisée du G-CSF lors de l'induction du COJEC a conduit à recommander l'utilisation prophylactique du G-CSF pour prévenir les épisodes de neutropénie fébrile (Ladenstein R, Valteau-Couanet D, Brock P, et al. Essai randomisé du facteur prophylactique de stimulation des colonies de granulocytes lors de l'induction rapide de COJEC chez des patients pédiatriques atteints de neuroblastome à haut risque : l'étude européenne HR-NBL1/SIOPEN. J Clin Oncol. 2010 juillet 20;3516-24).
Randomisation R1 : R1 a été ouverte avec l'activation de l'étude en février 2002 et fermée en 10/2010 suite aux résultats montrant une supériorité significative de la thérapie myéloablative (MAT) avec busulfan et melphalan sur la perfusion continue de carboplatine, étoposide et melphalan (CEM). BuMel est maintenant le MAT standard (Ladenstein R, Pötschger U, Pearson ADJ, et al. Busulfan et melphalan versus carboplatine, étoposide et melphalan en tant que chimiothérapie à haute dose pour le neuroblastome à haut risque (HR-NBL1/SIOPEN) : un essai international de phase 3, randomisé, à plusieurs bras, en ouvert. Lancette Oncol. avril 2017 ; 500-14).
Randomisation R2 : R2 a été activé en novembre 2006 (acide 13-cis rétinoïque +/- ch14.18 chimérique/CHO anticorps), modifié en juillet 2009 et suspendu en août 2013. La randomisation R2 a testé l'hypothèse selon laquelle l'immunothérapie avec ch14.18/CHO et l'aldesleukine sous-cutanée (IL-2, Proleukin®), après MAT et greffe de cellules souches autologues, en plus de la thérapie de différenciation avec l'acide 13-cis rétinoïque, améliorera à 3 ans EFS chez les patients atteints de neuroblastome à haut risque (ASCO 2016 : Ladenstein R, et al J Clin Oncol 34, 2016 (suppl ; abstr 10500)).
Randomisation R3 : R3 a été ouvert en juin 2011 et teste l'hypothèse selon laquelle le régime d'induction N7 modifié améliorera les taux de réponse métastatique ou la survie sans événement (EFS) par rapport à Rapid COJEC. Au 8 juin 2017, la randomisation R3 a atteint l'objectif de 630 patients randomisés comme prévu. Il n'y avait aucune différence dans le taux de survie sans événement entre les deux régimes (COJEC rapide et N7 modifié), mais le N7 modifié avait un profil de toxicité de grade 3 et 4 significativement plus élevé. Par conséquent, Rapid COJEC est maintenu comme traitement d'induction standard SIOPEN avec support G-CSF sur la base des résultats de la randomisation R0 ouverte de 2002 à 2005. Cette modification a été mise en œuvre dans l'amendement 8 du protocole.
Randomisation R4 : R4 a été activé en avril 2014. La perfusion à long terme SIOPEN (LTI) ch14.18/CHO essai a réduit avec succès le profil de toxicité en prolongeant le temps de perfusion du même total ch14.18/CHO dose d'anticorps de 100 mg/m² à 10 jours de perfusion continue chez les patients en rechute/réfractaires. Par conséquent, le comité d'étude HRNBL1/SIOPEN a souhaité mettre en œuvre ce schéma posologique d'immunothérapie plus favorable jusqu'à ce que la question d'induction R3 ait été répondue et que l'essai HRNBL1/SIOPEN puisse être clôturé. Compte tenu du taux élevé d'abandon R2 des patients incapables de recevoir tous les cycles d'immunothérapie dans le cadre de l'IL-2 s.c. bras de traitement combiné et n'observant pas cet effet dans l'essai SIOPEN LTI en cours, il est suggéré d'aborder la dose d'IL-2sc dans le nouveau R4. Par conséquent, l'effet synergique potentiel de sc IL-2 sera à nouveau abordé avec 50 % de la sc d'origine. Dose d'IL-2. La dose d'IL-2sc sera donc réduite à 3 x 106 UI d'IL-2/m2/jour s.c. dans l'amendement HR-NBL1/SIOPEN R4 au lieu de 6 x 106 UI IL-2/m2/jour s.c comme utilisé dans l'essai SIOPEN LTI. Dans la deuxième semaine de chaque cours d'informatique s.c.IL-2 sera donné les jours 2, 4, 6, 8, 10 en parallèle au ch14.18/CHO ctn et non pendant les 5 premiers jours de la semaine 2 comme prévu dans l'essai SIOPEN LTI. La randomisation R4 est close pour les patients diagnostiqués après le 8 juin 2017, date de clôture de la randomisation R3. Pour ces patients, l'utilisation de ch14.18/CHO L'anticorps est recommandé sans scIL-2 en perfusion continue (dose totale de 100 mg/m² sur 10 jours) comme traitement standard en dehors des essais contrôlés sans scIL-2. L'anticorps monoclonal ch14.18/CHO a reçu l'autorisation de mise sur le marché par l'EMA en mai 2017 (dinutuximab beta, Qarziba®).
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Ruth L Ladenstein, MD, MBA, cPM
- Numéro de téléphone: 4750 0043140470
- E-mail: ruth.ladenstein@ccri.at
Lieux d'étude
-
-
-
Adelaide, Australie
- Recrutement
- Women and Children´s Hospital
-
Brisbane, Australie
- Recrutement
- Lady Cilento Children´s Hospital
-
Newcastle, Australie
- Recrutement
- John Hunter Children's Hospital
-
Parkville, Australie
- Recrutement
- Royal Children's Hospital Melbourne
-
Sydney, Australie
- Recrutement
- Sydney Children's Hospital
-
Westmead, Australie
- Recrutement
- Children´s Hospital Westmead
-
-
-
-
-
Brussels, Belgique
- Recrutement
- Cliniques Universitaires St-Luc
-
Brussels, Belgique
- Recrutement
- Hopital des Enfants
-
Gent, Belgique
- Recrutement
- University Hospital Gent
-
Leuven, Belgique
- Recrutement
- UZ Gasthuisberg
-
Lüttich, Belgique
- Recrutement
- CHR Citadelle
-
Montegnee, Belgique
- Recrutement
- Clinique de l'Esperance
-
-
-
-
-
Aarhus, Danemark
- Recrutement
- Aarhus Universitetshospital
-
Copenhagen, Danemark
- Recrutement
- National State Hospital
-
Odense, Danemark
- Recrutement
- University Hospital of Odense
-
Skejby, Danemark
- Recrutement
- Skejby Hospital
-
-
-
-
-
Alicante, Espagne
- Recrutement
- H. General de Alicante
-
Barcelona, Espagne
- Recrutement
- Hospital Vall d'hebrón
-
Bilbao, Espagne
- Recrutement
- Hospital De Cruces
-
Jaen, Espagne
- Recrutement
- Complejo Hospitalario de Jaén
-
La Coruna, Espagne
- Recrutement
- H . Materno-Infantil Teresa Herrera
-
Madrid, Espagne
- Recrutement
- Hospital 12 de Octubre
-
Madrid, Espagne
- Recrutement
- H. Monteprincipe
-
Oviedo, Espagne
- Recrutement
- H Central de Asturias
-
Salamanca, Espagne
- Recrutement
- H. C. U. de Salamanca
-
San Sebastián, Espagne
- Recrutement
- H. de Donostia Ntra. Sra. de Aranzazu
-
Santiago De Compostela, Espagne
- Recrutement
- H. General de Galicia
-
Sevilla, Espagne
- Recrutement
- Hospital Virgen Del Rocio
-
Valencia, Espagne
- Recrutement
- Carlos Haya
-
Valencia, Espagne
- Recrutement
- Hospital Infantil La Fe
-
Zaragoza, Espagne
- Recrutement
- H Clinico-Universitario
-
-
-
-
-
Dijon, France
- Recrutement
- Hopital d'Enfants Dijon
-
Grenoble, France
- Recrutement
- CHU de GRENOBLE
-
Le Pellerin, France
- Recrutement
- Chr Pellegrin
-
Lille, France
- Recrutement
- Centre oscar Lambret de Lille
-
Marseille, France
- Recrutement
- Hopitaux de Marseille La Timone
-
Nantes, France
- Recrutement
- Chr de Nantes
-
Paris, France
- Recrutement
- Institut Curie
-
Paris, France
- Recrutement
- Hôpital Trousseau Paris
-
Reims, France
- Recrutement
- Hôpital American Memorial Hospital
-
Saint Etienne, France
- Recrutement
- CHU-Saint Etienne
-
Strasbourg, France
- Recrutement
- Hôpital de Hautepierre
-
Toulouse, France
- Recrutement
- Hôpital D'Enfants de Toulouse
-
Villejuif, France
- Recrutement
- Institut Gustave Roussy
-
-
-
-
-
Athens, Grèce
- Recrutement
- "A&P Kyriakou" Children's Hospital
-
Athens, Grèce
- Recrutement
- Aghia Sophia Children's Hospital
-
Heraklion, Grèce
- Recrutement
- Mitera Hospital
-
Heraklion, Grèce
- Recrutement
- PEPAGNH University Hospital
-
-
-
-
-
Budapest, Hongrie
- Recrutement
- Madarász Children Hospital Budapest
-
Budapest, Hongrie
- Recrutement
- Semmelweis University of Budapest
-
Debrecen, Hongrie
- Recrutement
- University of Debrecen
-
Pécs, Hongrie
- Recrutement
- University of Pecs
-
Szeged, Hongrie
- Recrutement
- University Of Szeged
-
-
-
-
-
Dublin, Irlande
- Recrutement
- Dublin: OLHSC
-
-
-
-
-
Haifa, Israël
- Recrutement
- Rambam Medical Centre
-
Petah Tiqwa, Israël
- Recrutement
- Schneider Children's Medical Center of Israel
-
Tel Aviv, Israël
- Recrutement
- Sheba medical center
-
-
-
-
-
Ancona, Italie
- Recrutement
- Ospedale G. Salesi
-
Bari, Italie
- Recrutement
- Universitŕ degli studi di Bari
-
Bergamo, Italie
- Recrutement
- Ospedali Riuniti
-
Bologna, Italie
- Recrutement
- Ospedale S. Orsola
-
Cagliari, Italie
- Recrutement
- Ospedale Regionale per le Microcitemie
-
Cosenza, Italie
- Recrutement
- Azienda Ospedaliera di Cosenza
-
Firenze, Italie
- Recrutement
- Azienda Ospedaliera A. Meyer
-
Genua, Italie
- Recrutement
- Istituto Giannina Gaslini
-
Milano, Italie
- Recrutement
- Istituto Nazionale Tumori di Milano
-
Modena, Italie
- Recrutement
- Azienda Ospedal. Univ. di Modena
-
Napoli, Italie
- Recrutement
- Sec. Univ. degli Studi di Napoli - Policlinico
-
Padova, Italie
- Recrutement
- Clinica di Oncoematologia Pediatrica Padova
-
Palermo, Italie
- Recrutement
- Ospedale dei Bambini, Palermo
-
Parma, Italie
- Recrutement
- Azienda Ospedaliera Universitaria di Parma-Oncoematologia Pediatrica
-
Pavia, Italie
- Recrutement
- Policlinico San Matteo
-
Pescara, Italie
- Recrutement
- Ospedale Civile Spirito Santo
-
Rimini, Italie
- Recrutement
- Ospedale "Infermi "
-
Roma, Italie
- Recrutement
- Policlinico Borgo Roma
-
Rome, Italie
- Recrutement
- Ospedale Bambino Gesù
-
San Giovanni Rotondo, Italie
- Recrutement
- Casa Sollievo Della Sofferenza
-
Torino, Italie
- Recrutement
- O.I.R.M. - S. Anna
-
Trieste, Italie
- Recrutement
- Istituto per l'Infanzia "Burlo Garofolo"
-
-
-
-
-
Graz, L'Autriche
- Recrutement
- Univ.-Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde Graz
-
Innsbruck, L'Autriche
- Recrutement
- Univ.Klinik f. Kinder-u. Jugendheilkunde Innsbruck
-
Linz, L'Autriche
- Recrutement
- Landes- Kinderklinik Linz
-
Salzburg, L'Autriche
- Recrutement
- St. Johanns Spital LKH Salzburg
-
-
Austra
-
Vienna, Austra, L'Autriche, 1090
- Recrutement
- St. Anna Kinderspital
-
Contact:
- Ruth Ladenstein, MD, MBA, cPM
- Numéro de téléphone: 4750 0043140470
- E-mail: ruth.ladenstein@ccri.at
-
-
-
-
-
Lissabon, Le Portugal
- Recrutement
- Ipofg-Crl
-
-
-
-
-
Bergen, Norvège
- Recrutement
- Haukeland University Hospital
-
Oslo, Norvège
- Recrutement
- Rikshospitalet
-
Tromso, Norvège
- Recrutement
- University Hospital of North-Norway
-
-
-
-
-
Bialystok, Pologne
- Recrutement
- Medical University of Bialystok
-
Bydgoszcz, Pologne
- Recrutement
- Medical University of Bydgoszcz
-
Chorzów, Pologne
- Recrutement
- Childrens' Hospital in Chorzów
-
Gdansk, Pologne
- Recrutement
- Medical University in Gdansk
-
Katowice, Pologne
- Recrutement
- Upper Silesian Centre of Child and Mother's Care
-
Kraków, Pologne
- Recrutement
- University Children's Hospital
-
Lublin, Pologne
- Recrutement
- Children's University Hospital in Lublin
-
Poznan, Pologne
- Recrutement
- University of Medical Sciences Poznan
-
Warschau, Pologne
- Recrutement
- Institute Mother and Child
-
Wroclaw, Pologne
- Recrutement
- Wroclaw Medical University
-
-
-
-
-
Aberdeen, Royaume-Uni
- Recrutement
- Aberdeen: Royal Aberdeen Children's Hospital
-
Belfast, Royaume-Uni
- Recrutement
- Royal Belfast Hospital for Sick Children
-
Birmingham, Royaume-Uni
- Recrutement
- Birmingham Children's Hospital
-
Bristol, Royaume-Uni
- Recrutement
- Bristol Royal Hospital for Children
-
Cambridge, Royaume-Uni
- Recrutement
- Addenbrooke's NHS Trust
-
Cardiff, Royaume-Uni
- Recrutement
- LLandough Hospital
-
Edinburgh, Royaume-Uni
- Recrutement
- Edinburgh Royal Hospital for Sick Children
-
Glasgow, Royaume-Uni
- Recrutement
- Glasgow Royal Hospital for Sick Children
-
Leeds, Royaume-Uni
- Recrutement
- Leeds: St James's University Hospital
-
Leicester, Royaume-Uni
- Recrutement
- Leicester Royal Infirmary
-
Liverpool, Royaume-Uni
- Recrutement
- Liverpool: Alder Hey Children's Hospital
-
London, Royaume-Uni
- Recrutement
- Great Ormond Street Hospital
-
London, Royaume-Uni
- Recrutement
- St Bartholomew's Hospital
-
London, Royaume-Uni
- Recrutement
- UCLH University College London Hospital
-
Manchester, Royaume-Uni
- Recrutement
- Royal Manchester Children's Hospital
-
Newcastle, Royaume-Uni
- Recrutement
- Newcastle: Royal Victoria Infirmary
-
Nottingham, Royaume-Uni
- Recrutement
- Nottingham: Queen's Medical Centre
-
Oxford, Royaume-Uni
- Recrutement
- Oxford: John Radcliffe Hospital
-
Sheffield, Royaume-Uni
- Recrutement
- Sheffield Children's Hospital
-
Southhampton, Royaume-Uni
- Recrutement
- Southampton General Hospital
-
Sutton, Royaume-Uni
- Recrutement
- Royal Marsden Hospital
-
-
-
-
-
Banská Bystrica, Slovaquie
- Recrutement
- University Hospital F. D. Roosevelt
-
-
-
-
-
Ljubljana, Slovénie, 10000
- Recrutement
- University Children's Hospital Ljubljana
-
-
-
-
-
Geneva, Suisse
- Recrutement
- University Children's Hospital
-
Lausanne, Suisse
- Recrutement
- CHUV
-
-
-
-
-
Göteburg, Suède
- Recrutement
- Queen Silvia's Children's Hospital
-
Linkoping, Suède
- Recrutement
- Childrens Hospital Linkoping
-
-
-
-
-
Prague, Tchéquie
- Recrutement
- University Hospital Motol
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
• Diagnostic établi de neuroblastome selon l'International Neuroblastoma Staging System (INSS).
- Âge inférieur à 21 ans.
Neuroblastome à haut risque défini comme :
- INSS stade 2, 3, 4 et 4s avec amplification MYCN, ou
- Stade INSS 4 sans amplification MYCN âgé > 12 mois au diagnostic
- Patients n'ayant reçu aucune chimiothérapie antérieure à l'exception d'un cycle d'étoposide et de carboplatine (VP16/Carbo). Dans cette situation, les patients recevront une induction COJEC Rapide et le premier cycle COJEC Rapide pourra être remplacé par le premier cycle VP16/Carbo (étoposide / carboplatine).
- Consentement éclairé écrit, y compris l'accord des parents ou du tuteur légal pour les mineurs, pour participer à une étude randomisée si les critères de randomisation sont remplis.
- Matériel de cellules tumorales disponible pour la détermination de facteurs pronostiques biologiques.
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif. Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace. Les patientes qui allaitent doivent accepter d'arrêter l'allaitement.
- Enregistrement de tous les critères d'éligibilité auprès du centre de données dans les 6 semaines suivant le diagnostic.
- Suivi provisoire de 5 ans.
- Approbation du comité d'éthique national et local.
Critère d'exclusion:
Toute réponse négative concernant les critères d'inclusion de l'étude
-
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Expérimental: R0 : COJEC plus G-CSF
Les patients randomisés au G-CSF pendant le traitement d'induction (Rapid COJEC) ont reçu une seule injection sous-cutanée quotidienne de 5 microgrammes/kg/jour de G-CSF (filgrastim) commençant 24 heures après la dernière dose de chimiothérapie.
|
Le carboplatine est administré pendant le traitement d'induction (randomisation R3 : bras COJEC rapide)
Autres noms:
L'étoposide est administré pendant le traitement d'induction (les deux bras de randomisation R3)
Autres noms:
Le cisplatine est administré pendant le traitement d'induction (les deux bras de randomisation R3)
Autres noms:
Le cyclophosphamide est administré pendant le traitement d'induction (les deux bras de randomisation R3)
Autres noms:
Le G-CSF est administré pendant le traitement d'induction
Autres noms:
|
|
Comparateur actif: R0 : COJEC
Traitement d'induction (COJEC) sans filgrastim Les patients randomisés dans le groupe Rapid COJEC seul recevront un traitement d'induction sans G-CSF
|
Le carboplatine est administré pendant le traitement d'induction (randomisation R3 : bras COJEC rapide)
Autres noms:
L'étoposide est administré pendant le traitement d'induction (les deux bras de randomisation R3)
Autres noms:
Le cisplatine est administré pendant le traitement d'induction (les deux bras de randomisation R3)
Autres noms:
Le cyclophosphamide est administré pendant le traitement d'induction (les deux bras de randomisation R3)
Autres noms:
administré pendant le traitement par COJEC rapide et N7 modifié
|
|
Comparateur actif: R1 : BuMel MAT
Le régime BuMel MAT consiste en une administration orale de busulfan et une courte injection i.v. infusion de melphalan. En juillet 2007 (amendement 3), le busulfan oral a été changé en i.v. Busulfan (Busilvex) |
Dans le cas i.v.
le busulfan n'est pas disponible, l'utilisation du busulfan par voie orale est autorisée, bien que non recommandée.
Autres noms:
Melphalan est administré pendant le traitement MAT
Autres noms:
|
|
Expérimental: R1 : CEM MAT
Le régime CEM MAT utilise trois médicaments : la dose de carboplatine doit être basée sur la fonction rénale avec une aire cible sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) de 16,4 mg/ml.min,
étoposide 350 mg/m2/séance et melphalan 210 mg/m2/séance
|
Le carboplatine est administré pendant le traitement d'induction (randomisation R3 : bras COJEC rapide)
Autres noms:
L'étoposide est administré pendant le traitement d'induction (les deux bras de randomisation R3)
Autres noms:
Melphalan est administré pendant le traitement MAT
Autres noms:
|
|
Comparateur actif: R2: ch14.18/CHO
ch14.18/CHO est administré à une dose de 20 mg/m2/jour pendant cinq jours toutes les quatre semaines pendant cinq cycles
|
L'anticorps ch14.18/CHO est administré pendant le traitement MRD
Autres noms:
|
|
Expérimental: R2 : ch14.18/CHO plus aldesleukine
Patients randomisés pour recevoir ch14.18/CHO plus Aldesleukin
|
L'anticorps ch14.18/CHO est administré pendant le traitement MRD
Autres noms:
L'aldesleukine est administrée pendant le traitement MRD pour les patients randomisés dans le bras avec IL-2
Autres noms:
|
|
Comparateur actif: R3 : Induction au COJEC
Le traitement d'induction rapide COJEC est appliqué sur dix semaines ; trois cours différents sont dispensés tous les dix jours : Cure A (administrée aux jours 0 et 40) : vincristine, carboplatine et étoposide Cure B (administrée aux jours 10, 30, 50 et 70) : vincristine et cisplatine Cure C (administrée aux jours 20 et 60) : vincristine, étoposide , et cyclophosphamide |
Le carboplatine est administré pendant le traitement d'induction (randomisation R3 : bras COJEC rapide)
Autres noms:
L'étoposide est administré pendant le traitement d'induction (les deux bras de randomisation R3)
Autres noms:
Le cisplatine est administré pendant le traitement d'induction (les deux bras de randomisation R3)
Autres noms:
Le cyclophosphamide est administré pendant le traitement d'induction (les deux bras de randomisation R3)
Autres noms:
administré pendant le traitement par COJEC rapide et N7 modifié
|
|
Expérimental: R3 : N7 modifié
L'induction N7 modifiée est un schéma de chimiothérapie d'induction à dose intense comprenant deux combinaisons de médicaments putativement non résistants : cyclophosphamide à forte dose plus doxorubicine/vincristine (CAV) et cisplatine/étoposide à forte dose (P/E).
|
L'étoposide est administré pendant le traitement d'induction (les deux bras de randomisation R3)
Autres noms:
Le cisplatine est administré pendant le traitement d'induction (les deux bras de randomisation R3)
Autres noms:
Le cyclophosphamide est administré pendant le traitement d'induction (les deux bras de randomisation R3)
Autres noms:
administré pendant le traitement par COJEC rapide et N7 modifié
La doxorubicine est administrée pendant le traitement d'induction (bras R3 modifié N7)
Autres noms:
|
|
Comparateur actif: R4: cnt inf ch14.18/CHO
ch14.18/CHO est administré en perfusion continue sur 10 jours à une dose cumulée de 100 mg/m2.
Les patients reçoivent 5 cycles de ch14.18/CHO
|
L'anticorps ch14.18/CHO est administré pendant le traitement MRD
Autres noms:
|
|
Expérimental: R4 : cnt inf ch14.18/CHO plus aldesleukine
ch14.18/CHO est administré en perfusion continue sur 10 jours à une dose cumulée de 100 mg/m2. Les patients reçoivent 5 cycles de ch14.18/CHO. De plus, Aldesleukin est administré à une dose de 3 x 10e6 les jours 1 à 5 et les jours 9, 11, 13, 15 et 17 pendant ch14.18/CHO infusion |
L'anticorps ch14.18/CHO est administré pendant le traitement MRD
Autres noms:
L'aldesleukine est administrée pendant le traitement MRD pour les patients randomisés dans le bras avec IL-2
Autres noms:
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Survie sans événement (R1 : thérapie MAT)
Délai: Jusqu'à trois ans
|
Le critère de jugement principal était la survie sans événement (EFS) calculée à partir de la date de la première randomisation R1. Ce qui suit a été considéré comme événement :
Les patients perdus de vue sans événement ont été pris en compte à la date de leur dernière évaluation de suivi. R1 a été fermé en octobre 2010 suite aux résultats de la randomisation R1 montrant une supériorité significative pour la thérapie myéloablative (MAT) avec busulfan et melphalan (BuMel) chez les patients atteints de neuroblastome à haut risque par rapport à MAT avec perfusion continue de carboplatine, étoposide et melphalan (CEM). BuMel est maintenant le MAT standard. |
Jusqu'à trois ans
|
|
Survie sans événement (immunothérapie)
Délai: Jusqu'à trois ans
|
La randomisation R2 comparant l'immunothérapie avec ch14.18/CHO et acide 13-cis rétinoïque versus acide 13-cis rétinoïque seul a été activée en novembre 2006. Elle a été amendée en juillet 2009 et compare l'immunothérapie à l'anticorps anti GD2 ch14.18/CHO avec ou sans aldesleukine (IL-2). La randomisation en immunothérapie a été modifiée en 2014 (randomisation R4). L'anticorps ch14.18/CHO est administré en perfusion continue et la randomisation a duré jusqu'à ce que le nombre nécessaire de patients pour la randomisation R3 ait été atteint Le critère de jugement principal est la survie sans événement à 3 ans calculée à partir de la date de la seconde randomisation. Seront considérés comme événements :
Les patients perdus de vue sans événement seront censurés à la date de leur dernière évaluation de suivi. |
Jusqu'à trois ans
|
|
Réponse métastatique complète (R3 : Thérapie d'induction)
Délai: Jusqu'à 95 jours
|
La randomisation R3 compare deux schémas thérapeutiques d'induction différents, le COJEC rapide et le N7 modifié. La réponse métastatique complète après induction est définie comme :
|
Jusqu'à 95 jours
|
|
Survie sans événement (R3 : Thérapie d'induction)
Délai: Jusqu'à trois ans
|
La randomisation R3 compare deux schémas thérapeutiques d'induction différents, le COJEC rapide et le N7 modifié. Le critère principal est la survie sans événement calculée à partir de la date de la randomisation R3. Les événements suivants seront calculés en tant qu'événements :
Les patients perdus de vue sans événement seront censurés à la date de leur dernière évaluation de suivi |
Jusqu'à trois ans
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Ruth L Ladenstein, MD, MBA, cPM, St. Anna Kinderkrebsforschung
Publications et liens utiles
Publications générales
- Ladenstein R, Valteau-Couanet D, Brock P, Yaniv I, Castel V, Laureys G, Malis J, Papadakis V, Lacerda A, Ruud E, Kogner P, Garami M, Balwierz W, Schroeder H, Beck-Popovic M, Schreier G, Machin D, Potschger U, Pearson A. Randomized Trial of prophylactic granulocyte colony-stimulating factor during rapid COJEC induction in pediatric patients with high-risk neuroblastoma: the European HR-NBL1/SIOPEN study. J Clin Oncol. 2010 Jul 20;28(21):3516-24. doi: 10.1200/JCO.2009.27.3524. Epub 2010 Jun 21.
- Ladenstein R, Potschger U, Pearson ADJ, Brock P, Luksch R, Castel V, Yaniv I, Papadakis V, Laureys G, Malis J, Balwierz W, Ruud E, Kogner P, Schroeder H, de Lacerda AF, Beck-Popovic M, Bician P, Garami M, Trahair T, Canete A, Ambros PF, Holmes K, Gaze M, Schreier G, Garaventa A, Vassal G, Michon J, Valteau-Couanet D; SIOP Europe Neuroblastoma Group (SIOPEN). Busulfan and melphalan versus carboplatin, etoposide, and melphalan as high-dose chemotherapy for high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): an international, randomised, multi-arm, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Apr;18(4):500-514. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30070-0. Epub 2017 Mar 2.
- Ladenstein R, Potschger U, Valteau-Couanet D, Luksch R, Castel V, Yaniv I, Laureys G, Brock P, Michon JM, Owens C, Trahair T, Chan GCF, Ruud E, Schroeder H, Beck Popovic M, Schreier G, Loibner H, Ambros P, Holmes K, Castellani MR, Gaze MN, Garaventa A, Pearson ADJ, Lode HN. Interleukin 2 with anti-GD2 antibody ch14.18/CHO (dinutuximab beta) in patients with high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12):1617-1629. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30578-3. Epub 2018 Nov 12.
- Morgenstern DA, Potschger U, Moreno L, Papadakis V, Owens C, Ash S, Pasqualini C, Luksch R, Garaventa A, Canete A, Elliot M, Wieczorek A, Laureys G, Kogner P, Malis J, Ruud E, Beck-Popovic M, Schleiermacher G, Valteau-Couanet D, Ladenstein R. Risk stratification of high-risk metastatic neuroblastoma: A report from the HR-NBL-1/SIOPEN study. Pediatr Blood Cancer. 2018 Nov;65(11):e27363. doi: 10.1002/pbc.27363. Epub 2018 Jul 17.
- Berbegall AP, Bogen D, Potschger U, Beiske K, Bown N, Combaret V, Defferrari R, Jeison M, Mazzocco K, Varesio L, Vicha A, Ash S, Castel V, Coze C, Ladenstein R, Owens C, Papadakis V, Ruud E, Amann G, Sementa AR, Navarro S, Ambros PF, Noguera R, Ambros IM. Heterogeneous MYCN amplification in neuroblastoma: a SIOP Europe Neuroblastoma Study. Br J Cancer. 2018 May;118(11):1502-1512. doi: 10.1038/s41416-018-0098-6. Epub 2018 May 14.
- Mueller I, Ehlert K, Endres S, Pill L, Siebert N, Kietz S, Brock P, Garaventa A, Valteau-Couanet D, Janzek E, Hosten N, Zinke A, Barthlen W, Varol E, Loibner H, Ladenstein R, Lode HN. Tolerability, response and outcome of high-risk neuroblastoma patients treated with long-term infusion of anti-GD2 antibody ch14.18/CHO. MAbs. 2018 Jan;10(1):55-61. doi: 10.1080/19420862.2017.1402997. Epub 2017 Dec 5.
- Ladenstein R, Potschger U, Valteau-Couanet D, Luksch R, Castel V, Ash S, Laureys G, Brock P, Michon JM, Owens C, Trahair T, Chi Fung Chan G, Ruud E, Schroeder H, Beck-Popovic M, Schreier G, Loibner H, Ambros P, Holmes K, Castellani MR, Gaze MN, Garaventa A, Pearson ADJ, Lode HN. Investigation of the Role of Dinutuximab Beta-Based Immunotherapy in the SIOPEN High-Risk Neuroblastoma 1 Trial (HR-NBL1). Cancers (Basel). 2020 Jan 28;12(2):309. doi: 10.3390/cancers12020309.
- Bellini A, Potschger U, Bernard V, Lapouble E, Baulande S, Ambros PF, Auger N, Beiske K, Bernkopf M, Betts DR, Bhalshankar J, Bown N, de Preter K, Clement N, Combaret V, Font de Mora J, George SL, Jimenez I, Jeison M, Marques B, Martinsson T, Mazzocco K, Morini M, Muhlethaler-Mottet A, Noguera R, Pierron G, Rossing M, Taschner-Mandl S, Van Roy N, Vicha A, Chesler L, Balwierz W, Castel V, Elliott M, Kogner P, Laureys G, Luksch R, Malis J, Popovic-Beck M, Ash S, Delattre O, Valteau-Couanet D, Tweddle DA, Ladenstein R, Schleiermacher G. Frequency and Prognostic Impact of ALK Amplifications and Mutations in the European Neuroblastoma Study Group (SIOPEN) High-Risk Neuroblastoma Trial (HR-NBL1). J Clin Oncol. 2021 Oct 20;39(30):3377-3390. doi: 10.1200/JCO.21.00086. Epub 2021 Jun 11.
- Holmes K, Potschger U, Pearson ADJ, Sarnacki S, Cecchetto G, Gomez-Chacon J, Squire R, Freud E, Bysiek A, Matthyssens LE, Metzelder M, Monclair T, Stenman J, Rygl M, Rasmussen L, Joseph JM, Irtan S, Avanzini S, Godzinski J, Bjornland K, Elliott M, Luksch R, Castel V, Ash S, Balwierz W, Laureys G, Ruud E, Papadakis V, Malis J, Owens C, Schroeder H, Beck-Popovic M, Trahair T, Forjaz de Lacerda A, Ambros PF, Gaze MN, McHugh K, Valteau-Couanet D, Ladenstein RL; International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma Group (SIOPEN). Influence of Surgical Excision on the Survival of Patients With Stage 4 High-Risk Neuroblastoma: A Report From the HR-NBL1/SIOPEN Study. J Clin Oncol. 2020 Sep 1;38(25):2902-2915. doi: 10.1200/JCO.19.03117. Epub 2020 Jul 8.
- Viprey VF, Gregory WM, Corrias MV, Tchirkov A, Swerts K, Vicha A, Dallorso S, Brock P, Luksch R, Valteau-Couanet D, Papadakis V, Laureys G, Pearson AD, Ladenstein R, Burchill SA. Neuroblastoma mRNAs predict outcome in children with stage 4 neuroblastoma: a European HR-NBL1/SIOPEN study. J Clin Oncol. 2014 Apr 1;32(10):1074-83. doi: 10.1200/JCO.2013.53.3604. Epub 2014 Mar 3.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Tumeurs, glandulaires et épithéliales
- Tumeurs, neuroépithéliales
- Tumeurs neuroectodermiques
- Tumeurs, cellules germinales et embryonnaires
- Tumeurs, tissu nerveux
- Tumeurs neuroectodermiques primitives
- Tumeurs neuroectodermiques, primitives, périphériques
- Neuroblastome
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Agents du système nerveux périphérique
- Agents antiviraux
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents anti-VIH
- Agents antirétroviraux
- Analgésiques
- Agents du système sensoriel
- Analgésiques, non narcotiques
- Agents antirhumatismaux
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Modulateurs de tubuline
- Agents antimitotiques
- Modulateurs de mitose
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents d'alkylation
- Agonistes myéloablatifs
- Agents antinéoplasiques phytogéniques
- Inhibiteurs de la topoisomérase II
- Inhibiteurs de la topoisomérase
- Antibiotiques, Antinéoplasiques
- Aldesleukine
- Cyclophosphamide
- Carboplatine
- Étoposide
- Melphalan
- Doxorubicine
- Vincristine
- Busulfan
- Dinutuximab
- Interleukine-2
Autres numéros d'identification d'étude
- HR-NBL-1.8 / SIOPEN
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .