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Hochrisiko-Neuroblastom-Studie 1.8 der SIOP-Europe (SIOPEN)

21. Oktober 2020 aktualisiert von: St. Anna Kinderkrebsforschung

Hochrisiko-Neuroblastom-Studie 1 der SIOP-Europe (SIOPEN)

Dies ist eine randomisierte Studie der European SIOP Neuroblastoma Group (SIOPEN) bei Hochrisiko-Neuroblastom (Stadien 2, 3, 4 und 4s MYCN-amplifiziertes Neuroblastom, Stadium 4 MYCN nicht amplifiziert > 12 Monate bei Diagnose).

Das Protokoll besteht aus einer schnellen, dosisintensiven Induktionschemotherapie, Entnahme peripherer Blutstammzellen, versuchter vollständiger Exzision des Primärtumors, myeloablativer Therapie, gefolgt von peripherer Blutstammzellenrettung, Strahlentherapie an der Stelle des Primärtumors und Immuntherapie (R4-Randomisierung - Isotretinoin und ch14.18/CHO (Dinutuximab beta, Qarziba®).), mit oder ohne s.c. Aldesleukin (IL-2)). Patienten, die nach Abschluss der R3-Randomisierung diagnostiziert wurden, werden nicht R4-randomisiert. Für diese Patienten ist die Verwendung von ch14.18/CHO Antikörper wird ohne scIL-2 als Dauerinfusion als Behandlungsstandard außerhalb kontrollierter Studien empfohlen. ch14.18/CHO erhielt im Mai 2017 von der EMA die Marktzulassung (Qarziba®).

In der Induktionsphase erhalten alle Patienten Rapid COJEC nach dem Ergebnis der R3-Randomisierung, die am 8. Juni 2017 nach planmäßigem Einschluss von 630 Patienten abgeschlossen wurde.

Nach der Induktionsbehandlung wird eine Entnahme peripherer Blutstammzellen (PBSCH) durchgeführt und eine vollständige Exzision des Primärtumors versucht.

Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Metastasen, um BuMel MAT gefolgt von PBSCR am Ende der Induktion zu ermöglichen, sollten 2 TVD-Zyklen (Topotecan, Vincristin, Doxorubicin) erhalten.

Nach der Rapid-COJEC-Induktion werden lokalisierte Patienten mit der Konsolidierung fortfahren. Patienten im Alter von 12 bis 18 Monaten zum Zeitpunkt der Diagnose mit Neuroblastom im Stadium 4, ohne MYCN-Amplifikation und ohne segmentale Chromosomenveränderungen (SCAs) haben vermutlich eine gute Prognose und werden die Behandlung nach Induktionstherapie und Operation des Primärtumors abbrechen.

Die Konsolidierung besteht aus BuMel MAT basierend auf den Ergebnissen der R1-Randomisierung, gefolgt von peripherer Blutstammzellenrettung (PBSCR) und Strahlentherapie an der Stelle des Primärtumors.

Die R2-Immuntherapie-Randomisierung unter Verwendung von ch14.18/CHO als 8-stündige Infusion an 5 aufeinanderfolgenden Tagen (Gesamtdosis (100 mg/m²) mit oder ohne Aldesleukin (IL-2) im Wechsel mit Isotretinoin (13-cis-RA) ist geschlossen.

Die geänderte R4-Immuntherapie-Randomisierung unter Verwendung von ch14.18/CHO als kontinuierliche Infusion (Gesamtdosis 100 mg/m² über 10 Tage) mit oder ohne Aldesleukin (IL-2) im Wechsel mit Isotretinoin (13-cis-RA) planmäßig angewachsen ist, wobei die Ergebnisse noch ausstehen und auf die Datenreife und DMC-Zulassung warten.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

In diesem Protokoll bezieht sich der Begriff Hochrisiko-Neuroblastom auf Kinder mit beidem

  • disseminierte Erkrankung (INSS-Stadium 4: etwa 40 bis 50 % aller Neuroblastome) im Alter von einem oder mehreren Jahren
  • INSS Stadium 2 und 3 der Erkrankung mit Amplifikation des MycN-Proto-Onkogens Zwischen 10 % und 20 % der Kinder im Stadium 3 und gelegentlich Patienten im Stadium 2 der Erkrankung sind durch eine Amplifikation des MycN-Gens in ihren Tumoren gekennzeichnet. Es wurde eindeutig gezeigt, dass diese biologische Eigenschaft mit einem größeren Rückfall- und Todesrisiko durch Krankheitsprogression verbunden ist. Diese Patienten können von einer sehr aggressiven Behandlung profitieren und werden aufgrund dieser Hypothese in dieses Protokoll aufgenommen. Säuglinge (< 12 Monate zum Zeitpunkt der Diagnose) mit MYCN-amplifizierten Tumoren werden eingeschlossen.

Kinder mit dieser Art von Präsentation und Alter stellen die größte Neuroblastom-Untergruppe dar. Ihre Prognose bleibt in den meisten Fällen schlecht und unsere Fähigkeit, den klinischen Verlauf und das Ergebnis des einzelnen Patienten vorherzusagen, ist bescheiden.

Hauptziele:

R0-Randomisierung: R0 wurde mit der Studienaktivierung im Februar 2002 eröffnet und im November 2005 geschlossen. Die randomisierte Anwendung von G-CSF während der COJEC-Induktion führte zur Empfehlung der prophylaktischen Anwendung von G-CSF zur Vorbeugung von Episoden einer febrilen Neutropenie (Ladenstein R, Valteau-Couanet D, Brock P, et al. Randomisierte Studie mit prophylaktischem Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor während einer schnellen COJEC-Induktion bei pädiatrischen Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom: die europäische HR-NBL1/SIOPEN-Studie. J Clin Oncol. 20. Juli 2010; 3516-24).

R1-Randomisierung: R1 wurde mit der Studienaktivierung im Februar 2002 eröffnet und 10/2010 geschlossen, nachdem die Ergebnisse eine signifikante Überlegenheit der myeloablativen Therapie (MAT) mit Busulfan und Melphalan gegenüber der kontinuierlichen Infusion von Carboplatin, Etoposid und Melphalan (CEM) gezeigt hatten. BuMel ist jetzt der Standard-MAT (Ladenstein R, Pötschger U, Pearson ADJ, et al. Busulfan und Melphalan versus Carboplatin, Etoposid und Melphalan als Hochdosis-Chemotherapie für Hochrisiko-Neuroblastom (HR-NBL1/SIOPEN): eine internationale, randomisierte, mehrarmige, offene Phase-3-Studie. Lancet Oncol. 2017 Apr;500-14).

R2-Randomisierung: R2 wurde im November 2006 aktiviert (13-cis-Retinsäure +/- chimäres ch14.18/CHO Antikörper), im Juli 2009 geändert und im August 2013 ausgesetzt. Die R2-Randomisierung testete die Hypothese, dass sich die Immuntherapie mit ch14.18/CHO und subkutanem Aldesleukin (IL-2, Proleukin®) nach MAT und autologer Stammzelltransplantation zusätzlich zu einer Differenzierungstherapie mit 13-cis-Retinsäure über 3 Jahre verbessern wird EFS bei Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom (ASCO 2016: Ladenstein R, et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 10500)).

R3-Randomisierung: R3 wurde im Juni 2011 eröffnet und testet die Hypothese, dass ein modifiziertes N7-Induktionsregime die metastatischen Ansprechraten oder das ereignisfreie Überleben (EFS) im Vergleich zu Rapid COJEC verbessern wird. Am 8. Juni 2017 erreichte die R3-Randomisierung wie geplant das Ziel von 630 randomisierten Patienten. Es gab keinen Unterschied in der ereignisfreien Überlebensrate zwischen beiden Regimen (Rapid COJEC und modifiziertes N7), aber modifiziertes N7 hatte ein signifikant höheres Grad-3- und Grad-4-Toxizitätsprofil. Daher wird Rapid COJEC als SIOPEN-Standardinduktionsbehandlung mit G-CSF-Unterstützung beibehalten, basierend auf den Ergebnissen der R0-Randomisierung, offen von 2002 bis 2005. Diese Änderung wurde in Änderung 8 des Protokolls implementiert.

R4-Randomisierung: R4 wurde im April 2014 aktiviert. Die SIOPEN Langzeitinfusion (LTI) ch14.18/CHO Die Studie senkte erfolgreich das Toxizitätsprofil durch Verlängerung der Infusionszeit des gleichen gesamten ch14.18/CHO Antikörperdosis von 100 mg/m² bis 10 Tage kontinuierlicher Infusion bei rezidivierten/refraktären Patienten. Daher wollte das HRNBL1/SIOPEN-Studienkomitee dieses günstigere Immuntherapie-Dosierungsschema für die Zeit bis zur Beantwortung der Induktionsfrage R3 und dem möglichen Abschluss der HRNBL1/SIOPEN-Studie anwenden. In Anbetracht der hohen R2-Abbruchrate von Patienten, die nicht alle Immuntherapiezyklen in der IL-2 s.c. Kombinationsbehandlungsarm und wird dieser Effekt in der aktuellen SIOPEN LTI-Studie nicht beobachtet, wird vorgeschlagen, die IL-2sc-Dosis in der neuen R4 zu berücksichtigen. Daher wird die potenzielle synergistische Wirkung von sc IL-2 erneut mit 50 % der ursprünglichen s.c. IL-2-Dosis. Die IL-2sc-Dosis wird daher auf 3 x 106 IE IL-2/m2/Tag s.c. reduziert. in der HR-NBL1/SIOPEN R4-Ergänzung anstelle von 6 x 106 IE IL-2/m2/Tag s.c. wie in der SIOPEN LTI-Studie verwendet. In der zweiten Woche jedes IT-Kurses wird s.c.IL-2 an den Tagen 2, 4, 6, 8, 10 parallel zu ch14.18/CHO gegeben ctn-Infusion und nicht während der ersten 5 Tage in Woche 2, wie in der SIOPEN LTI-Studie geplant. Die R4-Randomisierung ist für Patienten geschlossen, die nach dem 8. Juni 2017, dem Abschlussdatum der R3-Randomisierung, diagnostiziert wurden. Für diese Patienten ist die Verwendung von ch14.18/CHO Antikörper wird ohne scIL-2 als Dauerinfusion (Gesamtdosis 100 mg/m² über 10 Tage) als Behandlungsstandard außerhalb kontrollierter Studien ohne scIL-2 empfohlen. Der monoklonale Antikörper ch14.18/CHO erhielt im Mai 2017 die Marktzulassung der EMA (Dinutuximab beta, Qarziba®).

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

3300

Phase

  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • Australien
      • Adelaide, Australien
        • Rekrutierung
        • Women and Children´s Hospital
      • Brisbane, Australien
        • Rekrutierung
        • Lady Cilento Children´s Hospital
      • Newcastle, Australien
        • Rekrutierung
        • John Hunter Children's Hospital
      • Parkville, Australien
        • Rekrutierung
        • Royal Children's Hospital Melbourne
      • Sydney, Australien
        • Rekrutierung
        • Sydney Children's Hospital
      • Westmead, Australien
        • Rekrutierung
        • Children´s Hospital Westmead
  • Belgien
      • Brussels, Belgien
        • Rekrutierung
        • Cliniques Universitaires St-Luc
      • Brussels, Belgien
        • Rekrutierung
        • Hopital des Enfants
      • Gent, Belgien
        • Rekrutierung
        • University Hospital Gent
      • Leuven, Belgien
        • Rekrutierung
        • Uz Gasthuisberg
      • Lüttich, Belgien
        • Rekrutierung
        • CHR Citadelle
      • Montegnee, Belgien
        • Rekrutierung
        • Clinique de l'Esperance
  • Dänemark
      • Aarhus, Dänemark
        • Rekrutierung
        • Aarhus Universitetshospital
      • Copenhagen, Dänemark
        • Rekrutierung
        • National State Hospital
      • Odense, Dänemark
        • Rekrutierung
        • University Hospital of Odense
      • Skejby, Dänemark
        • Rekrutierung
        • Skejby Hospital
  • Frankreich
      • Dijon, Frankreich
        • Rekrutierung
        • Hopital d'Enfants Dijon
      • Grenoble, Frankreich
        • Rekrutierung
        • CHU de Grenoble
      • Le Pellerin, Frankreich
        • Rekrutierung
        • Chr Pellegrin
      • Lille, Frankreich
        • Rekrutierung
        • Centre oscar Lambret de Lille
      • Marseille, Frankreich
        • Rekrutierung
        • Hopitaux de Marseille La Timone
      • Nantes, Frankreich
        • Rekrutierung
        • Chr de Nantes
      • Paris, Frankreich
        • Rekrutierung
        • Institut Curie
      • Paris, Frankreich
        • Rekrutierung
        • Hôpital Trousseau Paris
      • Reims, Frankreich
        • Rekrutierung
        • Hôpital American Memorial Hospital
      • Saint Etienne, Frankreich
        • Rekrutierung
        • CHU-Saint Etienne
      • Strasbourg, Frankreich
        • Rekrutierung
        • Hopital de Hautepierre
      • Toulouse, Frankreich
        • Rekrutierung
        • Hôpital D'Enfants de Toulouse
      • Villejuif, Frankreich
        • Rekrutierung
        • Institut Gustave Roussy
  • Griechenland
      • Athens, Griechenland
        • Rekrutierung
        • "A&P Kyriakou" Children's Hospital
      • Athens, Griechenland
        • Rekrutierung
        • Aghia Sophia Children's Hospital
      • Heraklion, Griechenland
        • Rekrutierung
        • Mitera Hospital
      • Heraklion, Griechenland
        • Rekrutierung
        • PEPAGNH University Hospital
  • Irland
      • Dublin, Irland
        • Rekrutierung
        • Dublin: OLHSC
  • Israel
      • Haifa, Israel
        • Rekrutierung
        • Rambam Medical Centre
      • Petah Tiqwa, Israel
        • Rekrutierung
        • Schneider Children's Medical Center of Israel
      • Tel Aviv, Israel
        • Rekrutierung
        • Sheba Medical Center
  • Italien
      • Ancona, Italien
        • Rekrutierung
        • Ospedale G. Salesi
      • Bari, Italien
        • Rekrutierung
        • Universitŕ degli studi di Bari
      • Bergamo, Italien
        • Rekrutierung
        • Ospedali Riuniti
      • Bologna, Italien
        • Rekrutierung
        • Ospedale S. Orsola
      • Cagliari, Italien
        • Rekrutierung
        • Ospedale Regionale per le Microcitemie
      • Cosenza, Italien
        • Rekrutierung
        • Azienda Ospedaliera di Cosenza
      • Firenze, Italien
        • Rekrutierung
        • Azienda Ospedaliera A. Meyer
      • Genua, Italien
        • Rekrutierung
        • Istituto Giannina Gaslini
      • Milano, Italien
        • Rekrutierung
        • Istituto Nazionale Tumori di Milano
      • Modena, Italien
        • Rekrutierung
        • Azienda Ospedal. Univ. di Modena
      • Napoli, Italien
        • Rekrutierung
        • Sec. Univ. degli Studi di Napoli - Policlinico
      • Padova, Italien
        • Rekrutierung
        • Clinica di Oncoematologia Pediatrica Padova
      • Palermo, Italien
        • Rekrutierung
        • Ospedale dei Bambini, Palermo
      • Parma, Italien
        • Rekrutierung
        • Azienda Ospedaliera Universitaria di Parma-Oncoematologia Pediatrica
      • Pavia, Italien
        • Rekrutierung
        • Policlinico San Matteo
      • Pescara, Italien
        • Rekrutierung
        • Ospedale Civile Spirito Santo
      • Rimini, Italien
        • Rekrutierung
        • Ospedale "Infermi "
      • Roma, Italien
        • Rekrutierung
        • Policlinico Borgo Roma
      • Rome, Italien
        • Rekrutierung
        • Ospedale Bambino Gesu
      • San Giovanni Rotondo, Italien
        • Rekrutierung
        • Casa Sollievo della Sofferenza
      • Torino, Italien
        • Rekrutierung
        • O.I.R.M. - S. Anna
      • Trieste, Italien
        • Rekrutierung
        • Istituto per l'Infanzia "Burlo Garofolo"
  • Norwegen
      • Bergen, Norwegen
        • Rekrutierung
        • Haukeland University Hospital
      • Oslo, Norwegen
        • Rekrutierung
        • Rikshospitalet
      • Tromso, Norwegen
        • Rekrutierung
        • University Hospital of North-Norway
  • Polen
      • Bialystok, Polen
        • Rekrutierung
        • Medical University of Bialystok
      • Bydgoszcz, Polen
        • Rekrutierung
        • Medical University of Bydgoszcz
      • Chorzów, Polen
        • Rekrutierung
        • Childrens' Hospital in Chorzów
      • Gdansk, Polen
        • Rekrutierung
        • Medical University in Gdansk
      • Katowice, Polen
        • Rekrutierung
        • Upper Silesian Centre of Child and Mother's Care
      • Kraków, Polen
        • Rekrutierung
        • University Children's Hospital
      • Lublin, Polen
        • Rekrutierung
        • Children's University Hospital in Lublin
      • Poznan, Polen
        • Rekrutierung
        • University of Medical Sciences Poznan
      • Warschau, Polen
        • Rekrutierung
        • Institute Mother and Child
      • Wroclaw, Polen
        • Rekrutierung
        • Wroclaw Medical University
  • Portugal
      • Lissabon, Portugal
        • Rekrutierung
        • Ipofg-Crl
  • Schweden
      • Göteburg, Schweden
        • Rekrutierung
        • Queen Silvia's Children's Hospital
      • Linkoping, Schweden
        • Rekrutierung
        • Childrens Hospital Linkoping
  • Schweiz
      • Geneva, Schweiz
        • Rekrutierung
        • University Children's Hospital
      • Lausanne, Schweiz
        • Rekrutierung
        • CHUV
  • Slowakei
      • Banská Bystrica, Slowakei
        • Rekrutierung
        • University Hospital F. D. Roosevelt
  • Slowenien
      • Ljubljana, Slowenien, 10000
        • Rekrutierung
        • University Children's Hospital Ljubljana
  • Spanien
      • Alicante, Spanien
        • Rekrutierung
        • H. General de Alicante
      • Barcelona, Spanien
        • Rekrutierung
        • Hospital Vall d'Hebron
      • Bilbao, Spanien
        • Rekrutierung
        • Hospital de Cruces
      • Jaen, Spanien
        • Rekrutierung
        • Complejo Hospitalario de Jaén
      • La Coruna, Spanien
        • Rekrutierung
        • H . Materno-Infantil Teresa Herrera
      • Madrid, Spanien
        • Rekrutierung
        • Hospital 12 de Octubre
      • Madrid, Spanien
        • Rekrutierung
        • H. Monteprincipe
      • Oviedo, Spanien
        • Rekrutierung
        • H Central de Asturias
      • Salamanca, Spanien
        • Rekrutierung
        • H. C. U. de Salamanca
      • San Sebastián, Spanien
        • Rekrutierung
        • H. de Donostia Ntra. Sra. de Aranzazu
      • Santiago De Compostela, Spanien
        • Rekrutierung
        • H. General de Galicia
      • Sevilla, Spanien
        • Rekrutierung
        • Hospital Virgen del Rocío
      • Valencia, Spanien
        • Rekrutierung
        • Carlos Haya
      • Valencia, Spanien
        • Rekrutierung
        • Hospital Infantil La Fe
      • Zaragoza, Spanien
        • Rekrutierung
        • H Clinico-Universitario
  • Tschechien
      • Prague, Tschechien
        • Rekrutierung
        • University Hospital Motol
  • Ungarn
      • Budapest, Ungarn
        • Rekrutierung
        • Madarász Children Hospital Budapest
      • Budapest, Ungarn
        • Rekrutierung
        • Semmelweis University of Budapest
      • Debrecen, Ungarn
        • Rekrutierung
        • University of Debrecen
      • Pécs, Ungarn
        • Rekrutierung
        • University of Pecs
      • Szeged, Ungarn
        • Rekrutierung
        • University of Szeged
  • Vereinigtes Königreich
      • Aberdeen, Vereinigtes Königreich
        • Rekrutierung
        • Aberdeen: Royal Aberdeen Children's Hospital
      • Belfast, Vereinigtes Königreich
        • Rekrutierung
        • Royal Belfast Hospital for Sick Children
      • Birmingham, Vereinigtes Königreich
        • Rekrutierung
        • Birmingham Children's Hospital
      • Bristol, Vereinigtes Königreich
        • Rekrutierung
        • Bristol Royal Hospital for Children
      • Cambridge, Vereinigtes Königreich
        • Rekrutierung
        • Addenbrooke's NHS Trust
      • Cardiff, Vereinigtes Königreich
        • Rekrutierung
        • LLandough Hospital
      • Edinburgh, Vereinigtes Königreich
        • Rekrutierung
        • Edinburgh Royal Hospital for Sick Children
      • Glasgow, Vereinigtes Königreich
        • Rekrutierung
        • Glasgow Royal Hospital for Sick Children
      • Leeds, Vereinigtes Königreich
        • Rekrutierung
        • Leeds: St James's University Hospital
      • Leicester, Vereinigtes Königreich
        • Rekrutierung
        • Leicester Royal Infirmary
      • Liverpool, Vereinigtes Königreich
        • Rekrutierung
        • Liverpool: Alder Hey Children's Hospital
      • London, Vereinigtes Königreich
        • Rekrutierung
        • Great Ormond Street Hospital
      • London, Vereinigtes Königreich
        • Rekrutierung
        • St Bartholomew's Hospital
      • London, Vereinigtes Königreich
        • Rekrutierung
        • UCLH University College London Hospital
      • Manchester, Vereinigtes Königreich
        • Rekrutierung
        • Royal Manchester Children's Hospital
      • Newcastle, Vereinigtes Königreich
        • Rekrutierung
        • Newcastle: Royal Victoria Infirmary
      • Nottingham, Vereinigtes Königreich
        • Rekrutierung
        • Nottingham: Queen's Medical Centre
      • Oxford, Vereinigtes Königreich
        • Rekrutierung
        • Oxford: John Radcliffe Hospital
      • Sheffield, Vereinigtes Königreich
        • Rekrutierung
        • Sheffield Children's Hospital
      • Southhampton, Vereinigtes Königreich
        • Rekrutierung
        • Southampton General Hospital
      • Sutton, Vereinigtes Königreich
        • Rekrutierung
        • Royal Marsden Hospital
  • Österreich
      • Graz, Österreich
        • Rekrutierung
        • Univ.-Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde Graz
      • Innsbruck, Österreich
        • Rekrutierung
        • Univ.Klinik f. Kinder-u. Jugendheilkunde Innsbruck
      • Linz, Österreich
        • Rekrutierung
        • Landes- Kinderklinik Linz
      • Salzburg, Österreich
        • Rekrutierung
        • St. Johanns Spital LKH Salzburg
    • Austra
      • Vienna, Austra, Österreich, 1090
        • Rekrutierung
        • St. Anna Kinderspital
        • Kontakt:

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

3 Jahre bis 17 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • • Etablierte Neuroblastom-Diagnose nach dem International Neuroblastoma Staging System (INSS).

    • Alter unter 21 Jahren.

    • Hochrisiko-Neuroblastom, definiert als entweder:

      1. INSS Stufe 2, 3, 4 und 4s mit MYCN-Amplifikation oder
      2. INSS-Stadium 4 ohne MYCN-Amplifikation im Alter von > 12 Monaten bei Diagnose
    • Patienten, die bis auf einen Zyklus Etoposid und Carboplatin (VP16/Carbo) keine vorherige Chemotherapie erhalten haben. In dieser Situation erhalten die Patienten eine Rapid-COJEC-Induktion und der erste Rapid-COJEC-Zyklus kann durch den ersten Zyklus VP16/Carbo (Etoposid/Carboplatin) ersetzt werden.
    • Schriftliche Einverständniserklärung, einschließlich der Zustimmung der Eltern oder Erziehungsberechtigten bei Minderjährigen, an einer randomisierten Studie teilzunehmen, wenn die Kriterien für die Randomisierung erfüllt sind.
    • Tumorzellmaterial zur Bestimmung biologischer Prognosefaktoren verfügbar.
    • Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen einer wirksamen Verhütungsmethode zustimmen. Stillende Patientinnen müssen zustimmen, mit dem Stillen aufzuhören.
    • Registrierung aller Zulassungskriterien beim Rechenzentrum innerhalb von 6 Wochen nach Diagnosestellung.
    • Vorläufige Nachbeobachtung von 5 Jahren.
    • Genehmigung durch nationale und lokale Ethikkommissionen.

Ausschlusskriterien:

Jede negative Antwort bezüglich der Einschlusskriterien der Studie

-

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: R0: COJEC plus G-CSF
Patienten, die während der Induktionsbehandlung (Rapid COJEC) auf G-CSF randomisiert wurden, erhielten eine einzelne tägliche subkutane Injektion von 5 Mikrogramm/kg/Tag G-CSF (Filgrastim), beginnend 24 Stunden nach der letzten Chemotherapiedosis.
Arzneimittel: Carboplatin
Carboplatin wird während der Induktionsbehandlung verabreicht (R3-Randomisierung: Rapid-COJEC-Arm)
Andere Namen:
  • Paraplatin
Arzneimittel: Etoposid
Etoposid wird während der Induktionsbehandlung verabreicht (beide R3-Randomisierungsarme)
Andere Namen:
  • VP16
Arzneimittel: Cisplatin
Cisplatin wird während der Induktionsbehandlung gegeben (beide R3-Randomisierungsarme)
Andere Namen:
  • CDDP
Arzneimittel: Cyclophosphamid
Cyclophosphamid wird während der Induktionsbehandlung verabreicht (beide R3-Randomisierungsarme)
Andere Namen:
  • Endoxan
Arzneimittel: G-CSF
G-CSF wird während der Induktionsbehandlung verabreicht
Andere Namen:
  • Filgrastim
Aktiver Komparator: R0: COJEC
Induktionsbehandlung (COJEC) ohne Filgrastim Patienten, die randomisiert einer Rapid-COJEC-Behandlung allein zugeteilt wurden, erhalten eine Induktionsbehandlung ohne G-CSF
Arzneimittel: Carboplatin
Carboplatin wird während der Induktionsbehandlung verabreicht (R3-Randomisierung: Rapid-COJEC-Arm)
Andere Namen:
  • Paraplatin
Arzneimittel: Etoposid
Etoposid wird während der Induktionsbehandlung verabreicht (beide R3-Randomisierungsarme)
Andere Namen:
  • VP16
Arzneimittel: Cisplatin
Cisplatin wird während der Induktionsbehandlung gegeben (beide R3-Randomisierungsarme)
Andere Namen:
  • CDDP
Arzneimittel: Cyclophosphamid
Cyclophosphamid wird während der Induktionsbehandlung verabreicht (beide R3-Randomisierungsarme)
Andere Namen:
  • Endoxan
Arzneimittel: Vincristin
während einer Rapid-COJEC und einer modifizierten N7-Therapie gegeben
Aktiver Komparator: R1: BuMel MAT

Das BuMel MAT-Schema besteht aus der oralen Verabreichung von Busulfan und der kurzen i.v. Infusion von Melphalan.

Im Juli 2007 (Änderung 3) wurde oral verabreichtes Busulfan auf i.v. umgestellt. Busulfan (Busilvex)
Arzneimittel: Busulfan
Falls i.v. Busulfan nicht verfügbar ist, ist die orale Anwendung von Busulfan erlaubt, wird aber nicht empfohlen.
Andere Namen:
  • Busulfan
  • Myleran
  • Busilvex
Arzneimittel: Melphalan
Melphalan wird während der MAT-Behandlung verabreicht
Andere Namen:
  • Alkeran
Experimental: R1: CEM MAT
Das CEM MAT-Regime verwendet drei Medikamente: Die Dosis von Carboplatin muss auf der Nierenfunktion mit einem Zielbereich unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von 16,4 mg/ml.min basieren, Etoposid 350 mg/m2/Zyklus und Melphalan 210 mg/m2/Zyklus
Arzneimittel: Carboplatin
Carboplatin wird während der Induktionsbehandlung verabreicht (R3-Randomisierung: Rapid-COJEC-Arm)
Andere Namen:
  • Paraplatin
Arzneimittel: Etoposid
Etoposid wird während der Induktionsbehandlung verabreicht (beide R3-Randomisierungsarme)
Andere Namen:
  • VP16
Arzneimittel: Melphalan
Melphalan wird während der MAT-Behandlung verabreicht
Andere Namen:
  • Alkeran
Aktiver Komparator: R2: ch14.18/CHO
ch14.18/CHO wird in einer Dosis von 20 mg/m2/Tag über fünf Tage alle vier Wochen für fünf Zyklen verabreicht
Arzneimittel: ch14.18/CHO
ch14.18/CHO-Antikörper wird während der MRD-Behandlung verabreicht
Andere Namen:
  • Anti-GD2-Antikörper
  • Dinutuximab beta EUSA
  • Qarziba®
Experimental: R2: ch14.18/CHO plus Aldesleukin
Patienten, die randomisiert wurden, um ch14.18/CHO plus Aldesleukin zu erhalten
Arzneimittel: ch14.18/CHO
ch14.18/CHO-Antikörper wird während der MRD-Behandlung verabreicht
Andere Namen:
  • Anti-GD2-Antikörper
  • Dinutuximab beta EUSA
  • Qarziba®
Arzneimittel: Aldesleukin
Aldesleukin wird während der MRD-Behandlung für Patienten verabreicht, die randomisiert dem Arm mit IL-2 zugewiesen wurden
Andere Namen:
  • Interleukin 2, IL-2, IL2
Aktiver Komparator: R3: COJEC-Induktion

Eine schnelle COJEC-Induktionsbehandlung wird über zehn Wochen angewendet; Alle zehn Tage werden drei verschiedene Kurse angeboten:

Kurs A (angewendet an den Tagen 0 und 40): Vincristin, Carboplatin und Etoposid Kurs B (angewendet an den Tagen 10, 30, 50 und 70): Vincristin und Cisplatin Kurs C (angewendet an den Tagen 20 und 60): Vincristin, Etoposid und Cyclophosphamid
Arzneimittel: Carboplatin
Carboplatin wird während der Induktionsbehandlung verabreicht (R3-Randomisierung: Rapid-COJEC-Arm)
Andere Namen:
  • Paraplatin
Arzneimittel: Etoposid
Etoposid wird während der Induktionsbehandlung verabreicht (beide R3-Randomisierungsarme)
Andere Namen:
  • VP16
Arzneimittel: Cisplatin
Cisplatin wird während der Induktionsbehandlung gegeben (beide R3-Randomisierungsarme)
Andere Namen:
  • CDDP
Arzneimittel: Cyclophosphamid
Cyclophosphamid wird während der Induktionsbehandlung verabreicht (beide R3-Randomisierungsarme)
Andere Namen:
  • Endoxan
Arzneimittel: Vincristin
während einer Rapid-COJEC und einer modifizierten N7-Therapie gegeben
Experimental: R3: Modifiziertes N7
Die modifizierte N7-Induktion ist eine dosisintensive Induktionschemotherapie mit zwei mutmaßlich nicht kreuzresistenten Arzneimittelkombinationen: hochdosiertes Cyclophosphamid plus Doxorubicin/Vincristin (CAV) und hochdosiertes Cisplatin/Etoposid (P/E).
Arzneimittel: Etoposid
Etoposid wird während der Induktionsbehandlung verabreicht (beide R3-Randomisierungsarme)
Andere Namen:
  • VP16
Arzneimittel: Cisplatin
Cisplatin wird während der Induktionsbehandlung gegeben (beide R3-Randomisierungsarme)
Andere Namen:
  • CDDP
Arzneimittel: Cyclophosphamid
Cyclophosphamid wird während der Induktionsbehandlung verabreicht (beide R3-Randomisierungsarme)
Andere Namen:
  • Endoxan
Arzneimittel: Vincristin
während einer Rapid-COJEC und einer modifizierten N7-Therapie gegeben
Arzneimittel: Doxorubicin
Doxorubicin wird während der Induktionsbehandlung verabreicht (R3-Arm modifiziert N7)
Andere Namen:
  • Adriamycin
Aktiver Komparator: R4: cnt inf ch14.18/CHO
ch14.18/CHO wird als kontinuierliche Infusion über 10 Tage in einer kumulativen Dosis von 100 mg/m2 verabreicht. Die Patienten erhalten 5 Zyklen von ch14.18/CHO
Arzneimittel: ch14.18/CHO
ch14.18/CHO-Antikörper wird während der MRD-Behandlung verabreicht
Andere Namen:
  • Anti-GD2-Antikörper
  • Dinutuximab beta EUSA
  • Qarziba®
Experimental: R4: cnt inf ch14.18/CHO plus Aldesleukin

ch14.18/CHO wird als kontinuierliche Infusion über 10 Tage in einer kumulativen Dosis von 100 mg/m2 verabreicht. Die Patienten erhalten 5 Zyklen von ch14.18/CHO.

Zusätzlich wird Aldesleukin in einer Dosis von 3 x 10e6 an den Tagen 1 bis 5 und an den Tagen 9, 11, 13, 15 und 17 während ch14.18/CHO verabreicht Infusion
Arzneimittel: ch14.18/CHO
ch14.18/CHO-Antikörper wird während der MRD-Behandlung verabreicht
Andere Namen:
  • Anti-GD2-Antikörper
  • Dinutuximab beta EUSA
  • Qarziba®
Arzneimittel: Aldesleukin
Aldesleukin wird während der MRD-Behandlung für Patienten verabreicht, die randomisiert dem Arm mit IL-2 zugewiesen wurden
Andere Namen:
  • Interleukin 2, IL-2, IL2

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Ereignisfreies Überleben (R1: MAT-Therapie)
Zeitfenster: Bis zu drei Jahre

Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS), berechnet ab dem Datum der ersten R1-Randomisierung. Als Ereignis wurde Folgendes berücksichtigt:

  • Krankheitsverlauf oder Rückfall
  • Tod aus jedweder Ursache
  • zweite Neubildung

Patienten, die ohne Ereignis für die Nachsorge verloren gingen, wurden zum Datum ihrer letzten Nachsorgebewertung berücksichtigt.

R1 wurde im Oktober 2010 geschlossen, nachdem die Ergebnisse der R1-Randomisierung eine signifikante Überlegenheit der myeloablativen Therapie (MAT) mit Busulfan und Melphalan (BuMel) bei Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom gegenüber MAT mit kontinuierlicher Infusion von Carboplatin, Etoposid und Melphalan (CEM) gezeigt hatten. BuMel ist jetzt die Standard-MAT.
Bis zu drei Jahre
Ereignisfreies Überleben (Immuntherapie)
Zeitfenster: Bis zu drei Jahre

Die R2-Randomisierung zum Vergleich der Immuntherapie mit ch14.18/CHO und 13-cis-Retinsäure gegenüber 13-cis-Retinsäure allein wurde im November 2006 aktiviert. Sie wurde im Juli 2009 geändert und vergleicht die Immuntherapie mit dem Anti-GD2-Antikörper ch14.18/CHO mit oder ohne Aldesleukin (IL-2). Die Randomisierung der Immuntherapie wurde 2014 geändert (R4-Randomisierung). Der ch14.18/CHO-Antikörper wird als kontinuierliche Infusion verabreicht und die Randomisierung hat gedauert, bis die erforderliche Anzahl von Patienten für die R3-Randomisierung erreicht war

Der primäre Endpunkt ist das ereignisfreie 3-Jahres-Überleben, berechnet ab dem Datum der zweiten Randomisierung. Als Ereignisse gelten:

  • Krankheitsverlauf oder Rückfall
  • Tod aus jedweder Ursache
  • zweite Neubildung

Patienten, die ohne Ereignis für die Nachsorge verloren gegangen sind, werden zum Datum ihrer letzten Nachsorgebewertung zensiert.
Bis zu drei Jahre
Vollständiges Ansprechen der Metastasen (R3: Induktionstherapie)
Zeitfenster: Bis zu 95 Tage

Die R3-Randomisierung vergleicht zwei verschiedene Induktionstherapieschemata, Rapid COJEC und modifiziertes N7.

Vollständiges metastatisches Ansprechen nach Induktion ist definiert als:

  • keine Skelettaufnahme bei mIBG
  • Negative Knochenmarkaspirate (durch Zytomorphologie) und Trepane
  • Fehlen anderer metastatischer Stellen
Bis zu 95 Tage
Ereignisfreies Überleben (R3: Induktionstherapie)
Zeitfenster: Bis zu drei Jahre

Die R3-Randomisierung vergleicht zwei verschiedene Induktionstherapieschemata, Rapid COJEC und modifiziertes N7.

Der primäre Endpunkt ist das ereignisfreie Überleben, berechnet ab dem Datum der R3-Randomisierung. Als Ereignisse werden berechnet:

  • Krankheitsverlauf oder Rückfall
  • Tod aus jedweder Ursache
  • zweite Neubildung

Patienten, die ohne Ereignis für die Nachsorge verloren gegangen sind, werden zum Datum ihrer letzten Nachsorgebewertung zensiert
Bis zu drei Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

St. Anna Kinderkrebsforschung

Ermittler

  • Hauptermittler: Ruth L Ladenstein, MD, MBA, cPM, St. Anna Kinderkrebsforschung

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Februar 2002

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

30. September 2021

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. September 2026

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

5. Oktober 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

10. Oktober 2012

Zuerst gepostet (Schätzen)

11. Oktober 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

23. Oktober 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

21. Oktober 2020

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • HR-NBL-1.8 / SIOPEN

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