Høyrisiko nevroblastomstudie 1.8 av SIOP-Europe (SIOPEN)
Høyrisiko-neuroblastomstudie 1 av SIOP-Europe (SIOPEN)
Dette er en randomisert studie av European SIOP Neuroblastoma Group (SIOPEN) ved høyrisikonevroblastom (stadier 2, 3, 4 og 4s MYCN-amplifisert neuroblastom, stadium 4 MYCN ikke-amplifisert > 12 måneder ved diagnose).
Protokollen består av en rask, doseintensiv induksjonskjemoterapi, høsting av perifer blodstamcelle, forsøk på fullstendig eksisjon av primærsvulsten, myeloablativ terapi etterfulgt av redning av perifer blodstamcelle, strålebehandling til stedet for primærtumoren og immunterapi (R4 randomisering - isotretinoin og ch14.18/CHO (Dinutuximab beta, Qarziba ®).), med eller uten s.c. aldesleukin (IL-2)). Pasienter diagnostisert etter avsluttet R3-randomisering vil ikke R4-randomiseres. For disse pasientene bruk av ch14.18/CHO antistoff anbefales uten scIL-2 som kontinuerlig infusjon som standardbehandling utenfor kontrollerte studier. ch14.18/CHO mottok markedsføringstillatelse av EMA i mai 2017 (Qarziba ®).
I induksjonsfasen får alle pasienter Rapid COJEC etter resultatet av R3-randomiseringen som ble stengt 8. juni 2017 etter inkludering av 630 pasienter som planlagt.
Etter induksjonsbehandling utføres perifert blodstamcellehøst (PBSCH) og fullstendig eksisjon av primærtumoren vil bli forsøkt.
Pasienter med utilstrekkelig metastatisk respons til å tillate BuMel MAT etterfulgt av PBSCR ved slutten av induksjonen bør motta 2 TVD (Topotecan, Vincristine, Doxorubicin) sykluser.
Etter Rapid COJEC-induksjon vil lokaliserte pasienter fortsette til konsolidering. Pasienter i alderen 12-18 måneder ved diagnose, med stadium 4 nevroblastom, ingen MYCN-amplifikasjon og uten segmentelle kromosomale endringer (SCAs) antas å ha en god prognose og vil stoppe behandlingen etter induksjonsterapi og operasjon av primærsvulsten.
Konsolidering består av BuMel MAT basert på resultatene av R1-randomisering etterfulgt av perifer blodstamcelleredning (PBSCR) og strålebehandling til stedet for primærsvulsten.
R2 immunterapi randomisering ved bruk av ch14.18/CHO som 8 timers infusjon på 5 påfølgende dager (total dose (100 mg/m²) med eller uten aldesleukin (IL-2) vekslet med isotretinoin (13-cis-RA) lukkes.
Den endrede R4 immunterapi randomisering ved bruk av ch14.18/CHO ettersom kontinuerlig infusjon (total dose 100 mg/m² over 10 dager) med eller uten aldesleukin (IL-2) vekslet med isotretinoin (13-cis-RA) har oppstått i henhold til plan med resultater som venter på datamodenhet og DMC-godkjenning.
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
I denne protokollen refererer begrepet høyrisikonevroblastom til barn med enten
- disseminert sykdom (INSS stadium 4: ca. 40 til 50 % av alle nevroblastomer) over ett år eller
- INSS stadium 2 og 3 sykdom med amplifikasjon av MycN proto-onkogen Mellom 10 % og 20 % av barn med stadium 3 og sporadiske pasienter med stadium 2 sykdom er preget av amplifikasjon av MycN genet i svulstene. Denne biologiske egenskapen har klart vist seg å være assosiert med en større risiko for tilbakefall og død fra sykdomsprogresjon. Disse pasientene kan ha nytte av svært aggressiv behandling, og basert på denne hypotesen er de inkludert i denne protokollen. Spedbarn (< 12 måneder ved diagnose) med MYCN-amplifiserte svulster er inkludert.
Barn med denne typen presentasjon og alder representerer den største nevroblastomundergruppen. Prognosen deres er fortsatt dårlig i de fleste tilfeller og vår evne til å forutsi det kliniske forløpet og utfallet til den enkelte pasient er beskjeden.
Primære mål:
R0 randomisering: R0 ble åpnet med studieaktivering i februar 2002 og stengt i november 2005. Den randomiserte bruken av G-CSF under COJEC-induksjon resulterte i anbefaling av profylaktisk bruk av G-CSF for å forhindre episoder med febril nøytropeni (Ladenstein R, Valteau-Couanet D, Brock P, et al. Randomisert studie av profylaktisk granulocyttkolonistimulerende faktor under rask COJEC-induksjon hos pediatriske pasienter med høyrisikonevroblastom: den europeiske HR-NBL1/SIOPEN-studien. J Clin Oncol. 20. juli 2010; 3516-24).
R1 randomisering: R1 ble åpnet med studieaktivering i februar 2002 og stengt i 10/2010 etter resultatene som viste signifikant overlegenhet av myeloablativ terapi (MAT) med busulfan og melfalan over kontinuerlig infusjon av karboplatin, etoposid og melfalan (CEM). BuMel er nå standard MAT (Ladenstein R, Pötschger U, Pearson ADJ, et al. Busulfan og melfalan versus karboplatin, etoposid og melfalan som høydose kjemoterapi for høyrisikonevroblastom (HR-NBL1/SIOPEN): en internasjonal, randomisert, multi-arm, åpen fase 3-studie. Lancet Oncol. 500-14 april 2017).
R2 randomisering: R2 ble aktivert i november 2006 (13-cis retinsyre +/- kimær ch14.18/CHO antistoff), modifisert i juli 2009 og suspendert i august 2013. R2 randomisering testet hypotesen om at immunterapi med ch14.18/CHO og subkutant aldesleukin (IL-2, Proleukin®), etter MAT og autolog stamcelletransplantasjon, i tillegg til differensieringsterapi med 13-cis retinsyre, vil forbedre 3-års EFS hos pasienter med høyrisikonevroblastom (ASCO 2016: Ladenstein R, et al J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 10500)).
R3-randomisering: R3 ble åpnet i juni 2011 og tester hypotesen om at modifisert N7-induksjonsregime vil forbedre metastatisk responsrate eller hendelsesfri overlevelse (EFS) sammenlignet med Rapid COJEC. Fra 8. juni 2017 nådde R3-randomisering målet på 630 randomiserte pasienter som planlagt. Det var ingen forskjell i hendelsesfri overlevelsesrate mellom begge regimene (Rapid COJEC og modifisert N7), men modifisert N7 hadde en signifikant høyere grad 3 og 4 toksisitetsprofil. Derfor opprettholdes Rapid COJEC som SIOPEN standard induksjonsbehandling med G-CSF støtte basert på resultatene av R0 randomisering åpen fra 2002 topp 2005. Denne endringen er implementert i endring 8 av protokollen.
R4-randomisering: R4 ble aktivert i april 2014. SIOPEN langtidsinfusjon (LTI) ch14.18/CHO studien reduserte toksisitetsprofilen vellykket ved å forlenge infusjonstiden for den samme totale ch14.18/CHO antistoffdose på 100 mg/m² til 10 dager med kontinuerlig infusjon hos residiverende/refraktære pasienter. HRNBL1/SIOPEN-studiekomiteen ønsket derfor å implementere denne mer gunstige doseringsplanen for immunterapi for tiden frem til induksjonsspørsmålet R3 ble besvart og HRNBL1/SIOPEN-studien kan avsluttes. Tatt i betraktning den høye R2-frafallsraten for pasienter som ikke er i stand til å motta alle immunterapisykluser i IL-2 s.c. kombinasjonsbehandlingsarm og ikke observerer denne effekten i den nåværende SIOPEN LTI-studien, foreslås det å adressere IL-2sc-dosen i den nye R4. Derfor vil den potensielle synergistiske effekten av sc IL-2 bli adressert igjen med 50 % av den opprinnelige s.c. IL-2 dose. IL-2sc-dosen vil derfor reduseres til 3 x 106 IE IL-2/m2/dag s.c. i HR-NBL1/SIOPEN R4-tillegget i stedet for 6 x 106 IE IL-2/m2/dag s.c. som brukt i SIOPEN LTI-studien. I den andre uken av hvert IT-kurs vil s.c.IL-2 bli gitt på dagene 2, 4, 6, 8, 10 parallelt med ch14.18/CHO ctn-infusjon og ikke i løpet av de første 5 dagene i uke 2 som planlagt i SIOPEN LTI-studien. R4-randomisering er stengt for pasienter diagnostisert etter 8. juni 2017, sluttdatoen for R3-randomisering. For disse pasientene bruk av ch14.18/CHO antistoff anbefales uten scIL-2 som kontinuerlig infusjon (total dose 100 mg/m² over 10 dager) som standardbehandling utenom kontrollerte studier uten scIL-2. Det monoklonale antistoffet ch14.18/CHO mottok markedsføringstillatelse av EMA i mai 2017 (dinutuximab beta, Qarziba®).
Studietype
Registrering (Forventet)
Fase
- Fase 3
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Ruth L Ladenstein, MD, MBA, cPM
- Telefonnummer: 4750 0043140470
- E-post: ruth.ladenstein@ccri.at
Studiesteder
-
-
-
Adelaide, Australia
- Rekruttering
- Women and Children´s Hospital
-
Brisbane, Australia
- Rekruttering
- Lady Cilento Children´s Hospital
-
Newcastle, Australia
- Rekruttering
- John Hunter Children's Hospital
-
Parkville, Australia
- Rekruttering
- Royal Children's Hospital Melbourne
-
Sydney, Australia
- Rekruttering
- Sydney Children's Hospital
-
Westmead, Australia
- Rekruttering
- Children´s Hospital Westmead
-
-
-
-
-
Brussels, Belgia
- Rekruttering
- Cliniques Universitaires St-Luc
-
Brussels, Belgia
- Rekruttering
- Hopital des Enfants
-
Gent, Belgia
- Rekruttering
- University Hospital Gent
-
Leuven, Belgia
- Rekruttering
- UZ Gasthuisberg
-
Lüttich, Belgia
- Rekruttering
- CHR Citadelle
-
Montegnee, Belgia
- Rekruttering
- Clinique de l'Esperance
-
-
-
-
-
Aarhus, Danmark
- Rekruttering
- Aarhus Universitetshospital
-
Copenhagen, Danmark
- Rekruttering
- National State Hospital
-
Odense, Danmark
- Rekruttering
- University Hospital of Odense
-
Skejby, Danmark
- Rekruttering
- Skejby Hospital
-
-
-
-
-
Dijon, Frankrike
- Rekruttering
- Hopital d'Enfants Dijon
-
Grenoble, Frankrike
- Rekruttering
- CHU de GRENOBLE
-
Le Pellerin, Frankrike
- Rekruttering
- Chr Pellegrin
-
Lille, Frankrike
- Rekruttering
- Centre oscar Lambret de Lille
-
Marseille, Frankrike
- Rekruttering
- Hopitaux de Marseille La Timone
-
Nantes, Frankrike
- Rekruttering
- Chr de Nantes
-
Paris, Frankrike
- Rekruttering
- Institut Curie
-
Paris, Frankrike
- Rekruttering
- Hôpital Trousseau Paris
-
Reims, Frankrike
- Rekruttering
- Hôpital American Memorial Hospital
-
Saint Etienne, Frankrike
- Rekruttering
- CHU-Saint Etienne
-
Strasbourg, Frankrike
- Rekruttering
- Hôpital de Hautepierre
-
Toulouse, Frankrike
- Rekruttering
- Hôpital D'Enfants de Toulouse
-
Villejuif, Frankrike
- Rekruttering
- Institut Gustave Roussy
-
-
-
-
-
Athens, Hellas
- Rekruttering
- "A&P Kyriakou" Children's Hospital
-
Athens, Hellas
- Rekruttering
- Aghia Sophia Children's Hospital
-
Heraklion, Hellas
- Rekruttering
- Mitera Hospital
-
Heraklion, Hellas
- Rekruttering
- PEPAGNH University Hospital
-
-
-
-
-
Dublin, Irland
- Rekruttering
- Dublin: OLHSC
-
-
-
-
-
Haifa, Israel
- Rekruttering
- Rambam Medical Centre
-
Petah Tiqwa, Israel
- Rekruttering
- Schneider Children's Medical Center of Israel
-
Tel Aviv, Israel
- Rekruttering
- Sheba medical center
-
-
-
-
-
Ancona, Italia
- Rekruttering
- Ospedale G. Salesi
-
Bari, Italia
- Rekruttering
- Universitŕ degli studi di Bari
-
Bergamo, Italia
- Rekruttering
- Ospedali Riuniti
-
Bologna, Italia
- Rekruttering
- Ospedale S. Orsola
-
Cagliari, Italia
- Rekruttering
- Ospedale Regionale per le Microcitemie
-
Cosenza, Italia
- Rekruttering
- Azienda Ospedaliera di Cosenza
-
Firenze, Italia
- Rekruttering
- Azienda Ospedaliera A. Meyer
-
Genua, Italia
- Rekruttering
- Istituto Giannina Gaslini
-
Milano, Italia
- Rekruttering
- Istituto Nazionale Tumori di Milano
-
Modena, Italia
- Rekruttering
- Azienda Ospedal. Univ. di Modena
-
Napoli, Italia
- Rekruttering
- Sec. Univ. degli Studi di Napoli - Policlinico
-
Padova, Italia
- Rekruttering
- Clinica di Oncoematologia Pediatrica Padova
-
Palermo, Italia
- Rekruttering
- Ospedale dei Bambini, Palermo
-
Parma, Italia
- Rekruttering
- Azienda Ospedaliera Universitaria di Parma-Oncoematologia Pediatrica
-
Pavia, Italia
- Rekruttering
- Policlinico San Matteo
-
Pescara, Italia
- Rekruttering
- Ospedale Civile Spirito Santo
-
Rimini, Italia
- Rekruttering
- Ospedale "Infermi "
-
Roma, Italia
- Rekruttering
- Policlinico Borgo Roma
-
Rome, Italia
- Rekruttering
- Ospedale Bambino Gesù
-
San Giovanni Rotondo, Italia
- Rekruttering
- Casa Sollievo Della Sofferenza
-
Torino, Italia
- Rekruttering
- O.I.R.M. - S. Anna
-
Trieste, Italia
- Rekruttering
- Istituto per l'Infanzia "Burlo Garofolo"
-
-
-
-
-
Bergen, Norge
- Rekruttering
- Haukeland University Hospital
-
Oslo, Norge
- Rekruttering
- Rikshospitalet
-
Tromso, Norge
- Rekruttering
- University Hospital of North-Norway
-
-
-
-
-
Bialystok, Polen
- Rekruttering
- Medical University of Bialystok
-
Bydgoszcz, Polen
- Rekruttering
- Medical University of Bydgoszcz
-
Chorzów, Polen
- Rekruttering
- Childrens' Hospital in Chorzów
-
Gdansk, Polen
- Rekruttering
- Medical University in Gdansk
-
Katowice, Polen
- Rekruttering
- Upper Silesian Centre of Child and Mother's Care
-
Kraków, Polen
- Rekruttering
- University Children's Hospital
-
Lublin, Polen
- Rekruttering
- Children's University Hospital in Lublin
-
Poznan, Polen
- Rekruttering
- University of Medical Sciences Poznan
-
Warschau, Polen
- Rekruttering
- Institute Mother and Child
-
Wroclaw, Polen
- Rekruttering
- Wroclaw Medical University
-
-
-
-
-
Lissabon, Portugal
- Rekruttering
- Ipofg-Crl
-
-
-
-
-
Banská Bystrica, Slovakia
- Rekruttering
- University Hospital F. D. Roosevelt
-
-
-
-
-
Ljubljana, Slovenia, 10000
- Rekruttering
- University Children's Hospital Ljubljana
-
-
-
-
-
Alicante, Spania
- Rekruttering
- H. General de Alicante
-
Barcelona, Spania
- Rekruttering
- Hospital Vall d'hebrón
-
Bilbao, Spania
- Rekruttering
- Hospital De Cruces
-
Jaen, Spania
- Rekruttering
- Complejo Hospitalario de Jaén
-
La Coruna, Spania
- Rekruttering
- H . Materno-Infantil Teresa Herrera
-
Madrid, Spania
- Rekruttering
- Hospital 12 de Octubre
-
Madrid, Spania
- Rekruttering
- H. Monteprincipe
-
Oviedo, Spania
- Rekruttering
- H Central de Asturias
-
Salamanca, Spania
- Rekruttering
- H. C. U. de Salamanca
-
San Sebastián, Spania
- Rekruttering
- H. de Donostia Ntra. Sra. de Aranzazu
-
Santiago De Compostela, Spania
- Rekruttering
- H. General de Galicia
-
Sevilla, Spania
- Rekruttering
- Hospital Virgen Del Rocio
-
Valencia, Spania
- Rekruttering
- Carlos Haya
-
Valencia, Spania
- Rekruttering
- Hospital Infantil La Fe
-
Zaragoza, Spania
- Rekruttering
- H Clinico-Universitario
-
-
-
-
-
Aberdeen, Storbritannia
- Rekruttering
- Aberdeen: Royal Aberdeen Children's Hospital
-
Belfast, Storbritannia
- Rekruttering
- Royal Belfast Hospital for Sick Children
-
Birmingham, Storbritannia
- Rekruttering
- Birmingham Children's Hospital
-
Bristol, Storbritannia
- Rekruttering
- Bristol Royal Hospital for Children
-
Cambridge, Storbritannia
- Rekruttering
- Addenbrooke's NHS Trust
-
Cardiff, Storbritannia
- Rekruttering
- LLandough Hospital
-
Edinburgh, Storbritannia
- Rekruttering
- Edinburgh Royal Hospital for Sick Children
-
Glasgow, Storbritannia
- Rekruttering
- Glasgow Royal Hospital for Sick Children
-
Leeds, Storbritannia
- Rekruttering
- Leeds: St James's University Hospital
-
Leicester, Storbritannia
- Rekruttering
- Leicester Royal Infirmary
-
Liverpool, Storbritannia
- Rekruttering
- Liverpool: Alder Hey Children's Hospital
-
London, Storbritannia
- Rekruttering
- Great Ormond Street Hospital
-
London, Storbritannia
- Rekruttering
- St Bartholomew's Hospital
-
London, Storbritannia
- Rekruttering
- UCLH University College London Hospital
-
Manchester, Storbritannia
- Rekruttering
- Royal Manchester Children's Hospital
-
Newcastle, Storbritannia
- Rekruttering
- Newcastle: Royal Victoria Infirmary
-
Nottingham, Storbritannia
- Rekruttering
- Nottingham: Queen's Medical Centre
-
Oxford, Storbritannia
- Rekruttering
- Oxford: John Radcliffe Hospital
-
Sheffield, Storbritannia
- Rekruttering
- Sheffield Children's Hospital
-
Southhampton, Storbritannia
- Rekruttering
- Southampton General Hospital
-
Sutton, Storbritannia
- Rekruttering
- Royal Marsden Hospital
-
-
-
-
-
Geneva, Sveits
- Rekruttering
- University Children's Hospital
-
Lausanne, Sveits
- Rekruttering
- CHUV
-
-
-
-
-
Göteburg, Sverige
- Rekruttering
- Queen Silvia's Children's Hospital
-
Linkoping, Sverige
- Rekruttering
- Childrens Hospital Linkoping
-
-
-
-
-
Prague, Tsjekkia
- Rekruttering
- University Hospital Motol
-
-
-
-
-
Budapest, Ungarn
- Rekruttering
- Madarász Children Hospital Budapest
-
Budapest, Ungarn
- Rekruttering
- Semmelweis University of Budapest
-
Debrecen, Ungarn
- Rekruttering
- University of Debrecen
-
Pécs, Ungarn
- Rekruttering
- University of Pecs
-
Szeged, Ungarn
- Rekruttering
- University Of Szeged
-
-
-
-
-
Graz, Østerrike
- Rekruttering
- Univ.-Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde Graz
-
Innsbruck, Østerrike
- Rekruttering
- Univ.Klinik f. Kinder-u. Jugendheilkunde Innsbruck
-
Linz, Østerrike
- Rekruttering
- Landes- Kinderklinik Linz
-
Salzburg, Østerrike
- Rekruttering
- St. Johanns Spital LKH Salzburg
-
-
Austra
-
Vienna, Austra, Østerrike, 1090
- Rekruttering
- St. Anna Kinderspital
-
Ta kontakt med:
- Ruth Ladenstein, MD, MBA, cPM
- Telefonnummer: 4750 0043140470
- E-post: ruth.ladenstein@ccri.at
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
• Etablert diagnose av neuroblastom i henhold til International Neuroblastom Staging System (INSS).
- Alder under 21 år.
Høyrisikonevroblastom definert som enten:
- INSS trinn 2, 3, 4 og 4s med MYCN-forsterkning, eller
- INSS stadium 4 uten MYCN-amplifikasjon i alderen > 12 måneder ved diagnose
- Pasienter som ikke har mottatt tidligere kjemoterapi bortsett fra én syklus med etoposid og karboplatin (VP16/Carbo). I denne situasjonen vil pasienter få Rapid COJEC-induksjon og den første Rapid COJEC-syklusen kan erstattes av den første syklusen VP16/Carbo (etoposid/karboplatin).
- Skriftlig informert samtykke, inkludert samtykke fra foreldre eller verge for mindreårige, for å delta i en randomisert studie dersom kriteriene for randomisering er oppfylt.
- Tumorcellemateriale tilgjengelig for bestemmelse av biologiske prognostiske faktorer.
- Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest. Pasienter i fertil alder må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode. Kvinnelige pasienter som ammer må godta å slutte å amme.
- Registrering av alle kvalifikasjonskriterier hos datasenteret innen 6 uker fra diagnose.
- Foreløpig oppfølging på 5 år.
- Nasjonal og lokal etisk komité godkjenning.
Ekskluderingskriterier:
Ethvert negativt svar angående inklusjonskriteriene for studien
-
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: R0: COJEC pluss G-CSF
Pasienter randomisert til G-CSF under induksjonsbehandling (Rapid COJEC) fikk en enkelt daglig subkutan injeksjon på 5 mikrogram/kg/dag G-CSF (filgrastim) med start 24 timer etter siste kjemoterapidose.
|
Karboplatin gis under induksjonsbehandling (R3 randomisering: Rapid COJEC-arm)
Andre navn:
Etoposid gis under induksjonsbehandling (begge R3 randomiseringsarmer)
Andre navn:
Cisplatin gis under induksjonsbehandling (begge R3 randomiseringsarmer)
Andre navn:
Cyklofosfamid gis under induksjonsbehandling (begge R3 randomiseringsarmer)
Andre navn:
G-CSF gis under induksjonsbehandling
Andre navn:
|
|
Aktiv komparator: R0: COJEC
Induksjonsbehandling (COJEC) uten filgrastim Pasienter randomisert til Rapid COJEC alene vil motta induksjonsbehandling uten G-CSF
|
Karboplatin gis under induksjonsbehandling (R3 randomisering: Rapid COJEC-arm)
Andre navn:
Etoposid gis under induksjonsbehandling (begge R3 randomiseringsarmer)
Andre navn:
Cisplatin gis under induksjonsbehandling (begge R3 randomiseringsarmer)
Andre navn:
Cyklofosfamid gis under induksjonsbehandling (begge R3 randomiseringsarmer)
Andre navn:
gitt under Rapid COJEC og modifisert N7-behandling
|
|
Aktiv komparator: R1: BuMel MAT
BuMel MAT-kuren består av oral administrering av busulfan og den korte i.v. infusjon av melfalan. I juli 2007 (endring 3) ble oral busulfan endret til i.v. Busulfan (Busilvex) |
I tilfelle i.v.
busulfan er ikke tilgjengelig, bruk av oral busulfan er tillatt, men det anbefales ikke.
Andre navn:
Melphalan gis under MAT-behandling
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: R1: CEM MAT
CEM MAT-kuren bruker tre medikamenter: dosen av Carboplatin må være basert på nyrefunksjonen med et målområde under konsentrasjon versus tid-kurven (AUC) på 16,4 mg/ml.min.
etoposid 350 mg/m2/kur og melfalan 210 mg/m2/kur
|
Karboplatin gis under induksjonsbehandling (R3 randomisering: Rapid COJEC-arm)
Andre navn:
Etoposid gis under induksjonsbehandling (begge R3 randomiseringsarmer)
Andre navn:
Melphalan gis under MAT-behandling
Andre navn:
|
|
Aktiv komparator: R2: ch14.18/CHO
ch14.18/CHO gis i en dose på 20 mg/m2/dag over fem dager hver fjerde uke i fem kurer
|
ch14.18/CHO-antistoff gis under MRD-behandling
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: R2: ch14.18/CHO pluss Aldesleukin
Pasienter randomisert til å motta ch14.18/CHO pluss Aldesleukin
|
ch14.18/CHO-antistoff gis under MRD-behandling
Andre navn:
Aldesleukin gis under MRD-behandling til pasienter randomisert til armen med IL-2
Andre navn:
|
|
Aktiv komparator: R3: COJEC induksjon
Rask COJEC-induksjonsbehandling påføres over ti uker; tre forskjellige kurs gis hver tiende dag: Kurs A (gitt på dag 0 og 40): vinkristin, karboplatin og etoposid Kurs B (gitt på dag 10, 30, 50 og 70): vinkristin og cisplatin Kurs C (gitt på dag 20 og 60): vinkristin, etoposid og cyklofosfamid |
Karboplatin gis under induksjonsbehandling (R3 randomisering: Rapid COJEC-arm)
Andre navn:
Etoposid gis under induksjonsbehandling (begge R3 randomiseringsarmer)
Andre navn:
Cisplatin gis under induksjonsbehandling (begge R3 randomiseringsarmer)
Andre navn:
Cyklofosfamid gis under induksjonsbehandling (begge R3 randomiseringsarmer)
Andre navn:
gitt under Rapid COJEC og modifisert N7-behandling
|
|
Eksperimentell: R3: Modifisert N7
Den modifiserte N7-induksjonen er et doseintensivt induksjonskjemoterapiregime som inkluderer to antatt ikke-kryssresistente medikamentkombinasjoner: høydose cyklofosfamid pluss doksorubicin/vinkristin (CAV) og høydose cisplatin/etoposid (P/E).
|
Etoposid gis under induksjonsbehandling (begge R3 randomiseringsarmer)
Andre navn:
Cisplatin gis under induksjonsbehandling (begge R3 randomiseringsarmer)
Andre navn:
Cyklofosfamid gis under induksjonsbehandling (begge R3 randomiseringsarmer)
Andre navn:
gitt under Rapid COJEC og modifisert N7-behandling
Doxorubicin gis under induksjonsbehandling (R3 arm modifisert N7)
Andre navn:
|
|
Aktiv komparator: R4: cnt inf ch14.18/CHO
ch14.18/CHO gis som kontinuerlig infusjon over 10 dager med en kumulativ dose på 100 mg/m2.
Pasienter får 5 sykluser med ch14.18/CHO
|
ch14.18/CHO-antistoff gis under MRD-behandling
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: R4: cnt inf ch14.18/CHO pluss Aldesleukin
ch14.18/CHO gis som kontinuerlig infusjon over 10 dager med en kumulativ dose på 100 mg/m2. Pasienter får 5 sykluser med ch14.18/CHO. I tillegg gis Aldesleukin i en dose på 3 x 10e6 på dag 1 til 5 og på dag 9, 11, 13, 15 og 17 under ch14.18/CHO infusjon |
ch14.18/CHO-antistoff gis under MRD-behandling
Andre navn:
Aldesleukin gis under MRD-behandling til pasienter randomisert til armen med IL-2
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Eventfri overlevelse (R1: MAT-terapi)
Tidsramme: Inntil tre år
|
Det primære endepunktet var event free survival (EFS) beregnet fra datoen for den første R1-randomiseringen. Følgende ble ansett som begivenhet:
Pasienter som mistet oppfølging uten hendelse, ble vurdert på datoen for deres siste oppfølgingsevaluering. R1 ble stengt i oktober 2010 etter resultatene av R1-randomisering som viser signifikant overlegenhet for myeloablativ terapi (MAT) med busulfan og melfalan (BuMel) hos pasienter med høyrisikonevroblastom over MAT med kontinuerlig infusjon av karboplatin, etoposid og melfalan (CEM). BuMel er nå standard MAT. |
Inntil tre år
|
|
Eventfri overlevelse (immunterapi)
Tidsramme: Inntil tre år
|
R2-randomisering som sammenlignet immunterapi med ch14.18/CHO og 13-cis-retinsyre versus 13-cis-retinsyre alene ble aktivert i november 2006. Den ble endret i juli 2009 og sammenligner immunterapi med anti-GD2-antistoff ch14.18/CHO med eller uten aldesleukin (IL-2). Immunterapirandomisering er endret i 2014 (R4-randomisering). ch14.18/CHO-antistoffet gis som kontinuerlig infusjon og randomiseringen har vart til det nødvendige antall pasienter for R3-randomisering ble nådd Det primære endepunktet er 3-års hendelsesfri overlevelse beregnet fra datoen for den andre randomiseringen. Følgende vil bli vurdert som arrangementer:
Pasienter som går tapt for å følge opp uten hendelse vil bli sensurert på datoen for deres siste oppfølgingsevaluering. |
Inntil tre år
|
|
Fullstendig metastatisk respons (R3: Induksjonsterapi)
Tidsramme: Opptil 95 dager
|
R3-randomisering sammenligner to forskjellige induksjonsterapiregimer, Rapid COJEC og modifisert N7. Fullstendig metastatisk respons etter induksjon er definert som:
|
Opptil 95 dager
|
|
Begivenhetsfri overlevelse (R3: induksjonsterapi)
Tidsramme: Inntil tre år
|
R3-randomisering sammenligner to forskjellige induksjonsterapiregimer, Rapid COJEC og modifisert N7. Det primære endepunktet er hendelsesfri overlevelse beregnet fra datoen for R3-randomiseringen. Følgende vil bli beregnet som hendelser:
Pasienter som går tapt for å følge opp uten hendelse vil bli sensurert på datoen for deres siste oppfølgingsevaluering |
Inntil tre år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Ruth L Ladenstein, MD, MBA, cPM, St. Anna Kinderkrebsforschung
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Ladenstein R, Valteau-Couanet D, Brock P, Yaniv I, Castel V, Laureys G, Malis J, Papadakis V, Lacerda A, Ruud E, Kogner P, Garami M, Balwierz W, Schroeder H, Beck-Popovic M, Schreier G, Machin D, Potschger U, Pearson A. Randomized Trial of prophylactic granulocyte colony-stimulating factor during rapid COJEC induction in pediatric patients with high-risk neuroblastoma: the European HR-NBL1/SIOPEN study. J Clin Oncol. 2010 Jul 20;28(21):3516-24. doi: 10.1200/JCO.2009.27.3524. Epub 2010 Jun 21.
- Ladenstein R, Potschger U, Pearson ADJ, Brock P, Luksch R, Castel V, Yaniv I, Papadakis V, Laureys G, Malis J, Balwierz W, Ruud E, Kogner P, Schroeder H, de Lacerda AF, Beck-Popovic M, Bician P, Garami M, Trahair T, Canete A, Ambros PF, Holmes K, Gaze M, Schreier G, Garaventa A, Vassal G, Michon J, Valteau-Couanet D; SIOP Europe Neuroblastoma Group (SIOPEN). Busulfan and melphalan versus carboplatin, etoposide, and melphalan as high-dose chemotherapy for high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): an international, randomised, multi-arm, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Apr;18(4):500-514. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30070-0. Epub 2017 Mar 2.
- Ladenstein R, Potschger U, Valteau-Couanet D, Luksch R, Castel V, Yaniv I, Laureys G, Brock P, Michon JM, Owens C, Trahair T, Chan GCF, Ruud E, Schroeder H, Beck Popovic M, Schreier G, Loibner H, Ambros P, Holmes K, Castellani MR, Gaze MN, Garaventa A, Pearson ADJ, Lode HN. Interleukin 2 with anti-GD2 antibody ch14.18/CHO (dinutuximab beta) in patients with high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12):1617-1629. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30578-3. Epub 2018 Nov 12.
- Morgenstern DA, Potschger U, Moreno L, Papadakis V, Owens C, Ash S, Pasqualini C, Luksch R, Garaventa A, Canete A, Elliot M, Wieczorek A, Laureys G, Kogner P, Malis J, Ruud E, Beck-Popovic M, Schleiermacher G, Valteau-Couanet D, Ladenstein R. Risk stratification of high-risk metastatic neuroblastoma: A report from the HR-NBL-1/SIOPEN study. Pediatr Blood Cancer. 2018 Nov;65(11):e27363. doi: 10.1002/pbc.27363. Epub 2018 Jul 17.
- Berbegall AP, Bogen D, Potschger U, Beiske K, Bown N, Combaret V, Defferrari R, Jeison M, Mazzocco K, Varesio L, Vicha A, Ash S, Castel V, Coze C, Ladenstein R, Owens C, Papadakis V, Ruud E, Amann G, Sementa AR, Navarro S, Ambros PF, Noguera R, Ambros IM. Heterogeneous MYCN amplification in neuroblastoma: a SIOP Europe Neuroblastoma Study. Br J Cancer. 2018 May;118(11):1502-1512. doi: 10.1038/s41416-018-0098-6. Epub 2018 May 14.
- Mueller I, Ehlert K, Endres S, Pill L, Siebert N, Kietz S, Brock P, Garaventa A, Valteau-Couanet D, Janzek E, Hosten N, Zinke A, Barthlen W, Varol E, Loibner H, Ladenstein R, Lode HN. Tolerability, response and outcome of high-risk neuroblastoma patients treated with long-term infusion of anti-GD2 antibody ch14.18/CHO. MAbs. 2018 Jan;10(1):55-61. doi: 10.1080/19420862.2017.1402997. Epub 2017 Dec 5.
- Ladenstein R, Potschger U, Valteau-Couanet D, Luksch R, Castel V, Ash S, Laureys G, Brock P, Michon JM, Owens C, Trahair T, Chi Fung Chan G, Ruud E, Schroeder H, Beck-Popovic M, Schreier G, Loibner H, Ambros P, Holmes K, Castellani MR, Gaze MN, Garaventa A, Pearson ADJ, Lode HN. Investigation of the Role of Dinutuximab Beta-Based Immunotherapy in the SIOPEN High-Risk Neuroblastoma 1 Trial (HR-NBL1). Cancers (Basel). 2020 Jan 28;12(2):309. doi: 10.3390/cancers12020309.
- Bellini A, Potschger U, Bernard V, Lapouble E, Baulande S, Ambros PF, Auger N, Beiske K, Bernkopf M, Betts DR, Bhalshankar J, Bown N, de Preter K, Clement N, Combaret V, Font de Mora J, George SL, Jimenez I, Jeison M, Marques B, Martinsson T, Mazzocco K, Morini M, Muhlethaler-Mottet A, Noguera R, Pierron G, Rossing M, Taschner-Mandl S, Van Roy N, Vicha A, Chesler L, Balwierz W, Castel V, Elliott M, Kogner P, Laureys G, Luksch R, Malis J, Popovic-Beck M, Ash S, Delattre O, Valteau-Couanet D, Tweddle DA, Ladenstein R, Schleiermacher G. Frequency and Prognostic Impact of ALK Amplifications and Mutations in the European Neuroblastoma Study Group (SIOPEN) High-Risk Neuroblastoma Trial (HR-NBL1). J Clin Oncol. 2021 Oct 20;39(30):3377-3390. doi: 10.1200/JCO.21.00086. Epub 2021 Jun 11.
- Holmes K, Potschger U, Pearson ADJ, Sarnacki S, Cecchetto G, Gomez-Chacon J, Squire R, Freud E, Bysiek A, Matthyssens LE, Metzelder M, Monclair T, Stenman J, Rygl M, Rasmussen L, Joseph JM, Irtan S, Avanzini S, Godzinski J, Bjornland K, Elliott M, Luksch R, Castel V, Ash S, Balwierz W, Laureys G, Ruud E, Papadakis V, Malis J, Owens C, Schroeder H, Beck-Popovic M, Trahair T, Forjaz de Lacerda A, Ambros PF, Gaze MN, McHugh K, Valteau-Couanet D, Ladenstein RL; International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma Group (SIOPEN). Influence of Surgical Excision on the Survival of Patients With Stage 4 High-Risk Neuroblastoma: A Report From the HR-NBL1/SIOPEN Study. J Clin Oncol. 2020 Sep 1;38(25):2902-2915. doi: 10.1200/JCO.19.03117. Epub 2020 Jul 8.
- Viprey VF, Gregory WM, Corrias MV, Tchirkov A, Swerts K, Vicha A, Dallorso S, Brock P, Luksch R, Valteau-Couanet D, Papadakis V, Laureys G, Pearson AD, Ladenstein R, Burchill SA. Neuroblastoma mRNAs predict outcome in children with stage 4 neuroblastoma: a European HR-NBL1/SIOPEN study. J Clin Oncol. 2014 Apr 1;32(10):1074-83. doi: 10.1200/JCO.2013.53.3604. Epub 2014 Mar 3.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Forventet)
Studiet fullført (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Neoplasmer, kjertel og epitel
- Neoplasmer, Neuroepithelial
- Nevroektodermale svulster
- Neoplasmer, kjønnsceller og embryonale
- Neoplasmer, nervevev
- Neuroektodermale svulster, primitive
- Neuroektodermale svulster, primitive, perifere
- Nevroblastom
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infeksjonsmidler
- Agenter fra det perifere nervesystemet
- Antivirale midler
- Enzymhemmere
- Anti-HIV-midler
- Antiretrovirale midler
- Analgetika
- Sensoriske systemagenter
- Analgetika, ikke-narkotisk
- Antirevmatiske midler
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Tubulin modulatorer
- Antimitotiske midler
- Mitosemodulatorer
- Antineoplastiske midler, Alkylering
- Alkyleringsmidler
- Myeloablative agonister
- Antineoplastiske midler, fytogene
- Topoisomerase II-hemmere
- Topoisomerasehemmere
- Antibiotika, antineoplastisk
- Aldesleukin
- Cyklofosfamid
- Karboplatin
- Etoposid
- Melphalan
- Doxorubicin
- Vincristine
- Busulfan
- Dinutuximab
- Interleukin-2
Andre studie-ID-numre
- HR-NBL-1.8 / SIOPEN
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .