Hoog risico neuroblastoom studie 1.8 van SIOP-Europe (SIOPEN)
Hoog risico neuroblastoom studie 1 van SIOP-Europe (SIOPEN)
Dit is een gerandomiseerde studie van de European SIOP Neuroblastoma Group (SIOPEN) bij neuroblastoom met een hoog risico (stadium 2, 3, 4 en 4s MYCN-versterkt neuroblastoom, stadium 4 MYCN niet-versterkt > 12 maanden bij diagnose).
Het protocol bestaat uit een snelle, dosisintensieve inductiechemotherapie, perifere bloedstamceloogst, poging tot volledige excisie van de primaire tumor, myeloablatieve therapie gevolgd door perifere bloedstamcelredding, radiotherapie op de plaats van de primaire tumor en immunotherapie (R4 randomisatie - isotretinoïne en ch14.18/CHO (Dinutuximab beta, Qarziba®).), met of zonder s.c. aldesleukine (IL-2)). Patiënten die zijn gediagnosticeerd na het sluiten van R3-randomisatie zullen niet R4-randomiserend zijn. Voor deze patiënten is het gebruik van ch14.18/CHO antilichaam wordt aanbevolen zonder scIL-2 als continue infusie als standaardbehandeling buiten gecontroleerde onderzoeken. ch14.18/CHO kreeg in mei 2017 een handelsvergunning van EMA (Qarziba ®).
In de inductiefase krijgen alle patiënten Rapid COJEC na het resultaat van de R3-randomisatie die op 8 juni 2017 werd afgesloten na opname van 630 patiënten zoals gepland.
Na de inductiebehandeling wordt perifere bloedstamceloogst (PBSCH) uitgevoerd en wordt geprobeerd de primaire tumor volledig uit te snijden.
Patiënten met een ontoereikende metastatische respons om BuMel MAT gevolgd door PBSCR aan het einde van de inductie mogelijk te maken, dienen 2 TVD-cycli (Topotecan, Vincristine, Doxorubicine) te krijgen.
Na Rapid COJEC-inductie gaan gelokaliseerde patiënten over tot consolidatie. Patiënten in de leeftijd van 12-18 maanden bij diagnose, met stadium 4 neuroblastoom, geen MYCN-amplificatie en zonder segmentale chromosomale veranderingen (SCA's) hebben naar verwachting een goede prognose en zullen stoppen met de behandeling na inductietherapie en chirurgie aan de primaire tumor.
Consolidatie bestaat uit BuMel MAT op basis van de resultaten van de R1-randomisatie, gevolgd door perifere bloedstamcelredding (PBSCR) en radiotherapie op de plaats van de primaire tumor.
De randomisatie van R2-immunotherapie met behulp van ch14.18/CHO als infuus van 8 uur op 5 opeenvolgende dagen (totale dosis (100 mg/m²) met of zonder aldesleukine (IL-2) afgewisseld met isotretinoïne (13-cis-RA) is gesloten.
De gewijzigde R4 immunotherapie-randomisatie met behulp van ch14.18/CHO als continu infuus (totale dosis 100 mg/m² gedurende 10 dagen) met of zonder aldesleukine (IL-2) afgewisseld met isotretinoïne (13-cis-RA) is volgens plan opgebouwd met resultaten in afwachting van datamaturiteit en DMC-goedkeuring.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
In dit protocol verwijst de term neuroblastoom met een hoog risico naar kinderen met een van beide
- gedissemineerde ziekte (INSS stadium 4: ongeveer 40 tot 50% van alle neuroblastoom) ouder dan één of
- INSS stadium 2- en 3-ziekte met amplificatie van het MycN-proto-oncogen Tussen 10% en 20% van de kinderen met stadium 3 en incidentele patiënten met stadium 2-ziekte worden gekenmerkt door amplificatie van het MycN-gen in hun tumoren. Van dit biologische kenmerk is duidelijk aangetoond dat het verband houdt met een groter risico op terugval en overlijden door ziekteprogressie. Deze patiënten kunnen baat hebben bij een zeer agressieve behandeling en op basis van deze hypothese zijn ze opgenomen in dit protocol. Baby's (< 12 maanden bij diagnose) met MYCN-geamplificeerde tumoren zijn inbegrepen.
Kinderen met dit type presentatie en leeftijd vertegenwoordigen de grootste subgroep van neuroblastoom. Hun prognose blijft in de meeste gevallen slecht en ons vermogen om het klinisch beloop en de uitkomst van de individuele patiënt te voorspellen is bescheiden.
Primaire doelen:
R0 randomisatie: R0 werd geopend met de studieactivering in februari 2002 en gesloten in november 2005. Het gerandomiseerde gebruik van G-CSF tijdens COJEC-inductie resulteerde in de aanbeveling van het profylactische gebruik van G-CSF om episodes van febriele neutropenie te voorkomen (Ladenstein R, Valteau-Couanet D, Brock P, et al. Gerandomiseerde studie van profylactische granulocyt-koloniestimulerende factor tijdens snelle COJEC-inductie bij pediatrische patiënten met hoog-risico neuroblastoom: de Europese HR-NBL1/SIOPEN-studie. J Clin Oncol. 20 juli 2010; 3516-24).
R1-randomisatie: R1 werd geopend met de studieactivering in februari 2002 en gesloten in 10/2010 na de resultaten die een significante superioriteit aantoonden van myeloablatieve therapie (MAT) met busulfan en melfalan ten opzichte van continue infusie van carboplatine, etoposide en melfalan (CEM). BuMel is nu de standaard MAT (Ladenstein R, Pötschger U, Pearson ADJ, et al. Busulfan en melfalan versus carboplatine, etoposide en melfalan als hooggedoseerde chemotherapie voor hoogrisico neuroblastoom (HR-NBL1/SIOPEN): een internationale, gerandomiseerde, open-label fase 3-studie met meerdere armen. Lancet Oncol. 2017 april;500-14).
R2-randomisatie: R2 werd geactiveerd in november 2006 (13-cis-retinoïnezuur +/- chimeer ch14.18/CHO antilichaam), gewijzigd in juli 2009 en geschorst in augustus 2013. R2-randomisatie testte de hypothese dat immunotherapie met ch14.18/CHO en subcutaan aldesleukin (IL-2, Proleukin®), na MAT en autologe stamceltransplantatie, naast differentiatietherapie met 13-cis-retinoïnezuur, 3-jaars EFS bij patiënten met hoog-risico neuroblastoom (ASCO 2016: Ladenstein R, et al J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 10500)).
R3-randomisatie: R3 werd geopend in juni 2011 en test de hypothese dat het gewijzigde N7-inductieregime de metastatische responspercentages of gebeurtenisvrije overleving (EFS) zal verbeteren in vergelijking met Rapid COJEC. Op 8 juni 2017 bereikte R3-randomisatie het doel van 630 gerandomiseerde patiënten zoals gepland. Er was geen verschil in gebeurtenisvrije overleving tussen beide regimes (Rapid COJEC en gemodificeerd N7), maar gemodificeerd N7 had een significant hoger graad 3 en 4 toxiciteitsprofiel. Daarom wordt Rapid COJEC gehandhaafd als de standaard inductiebehandeling van SIOPEN met G-CSF-ondersteuning op basis van de resultaten van de R0-randomisatie open van 2002 tot 2005. Deze wijziging is doorgevoerd in amendement 8 van het protocol.
R4 randomisatie: R4 werd geactiveerd in april 2014. De SIOPEN lange termijn infusie (LTI) ch14.18/CHO proef verlaagde met succes het toxiciteitsprofiel door de infusietijd van dezelfde totale ch14.18/CHO te verlengen antilichaamdosering van 100 mg/m² tot 10 dagen continu infuus bij recidiverende/refractaire patiënten. Daarom wenste de HRNBL1/SIOPEN-studiecommissie dit gunstiger doseringsschema voor immunotherapie te implementeren voor de tijd totdat de inductievraag R3 werd beantwoord en de HRNBL1/SIOPEN-studie mogelijk wordt afgesloten. Gezien het hoge percentage R2-uitval van patiënten die niet alle immunotherapiecycli in de IL-2 s.c. combinatiebehandelingsarm en aangezien dit effect niet wordt waargenomen in de huidige SIOPEN LTI-studie, wordt voorgesteld om de IL-2sc-dosis aan te pakken in de nieuwe R4. Daarom zal het potentiële synergetische effect van sc IL-2 opnieuw worden aangepakt met 50% van de oorspronkelijke s.c. IL-2 dosis. De dosis IL-2sc zal daarom worden verlaagd tot 3 x 106 IE IL-2/m2/dag s.c. in het HR-NBL1/SIOPEN R4-amendement in plaats van 6 x 106 IU IL-2/m2/dag s.c zoals gebruikt in het SIOPEN LTI-onderzoek. In de tweede week van elke IT-cursus wordt s.c.IL-2 gegeven op dag 2, 4, 6, 8, 10 parallel aan de ch14.18/CHO ctn infusie en niet tijdens de eerste 5 dagen in week 2 zoals gepland in de SIOPEN LTI-studie. R4-randomisatie is gesloten voor patiënten die zijn gediagnosticeerd na 8 juni 2017, de sluitingsdatum van R3-randomisatie. Voor deze patiënten is het gebruik van ch14.18/CHO antilichaam wordt aanbevolen zonder scIL-2 als continue infusie (totale dosis 100 mg/m² gedurende 10 dagen) als standaardbehandeling buiten gecontroleerde onderzoeken zonder scIL-2. Het monoklonale antilichaam ch14.18/CHO kreeg in mei 2017 een vergunning voor het in de handel brengen van het EMA (dinutuximab beta, Qarziba®).
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 3
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Ruth L Ladenstein, MD, MBA, cPM
- Telefoonnummer: 4750 0043140470
- E-mail: ruth.ladenstein@ccri.at
Studie Locaties
-
-
-
Adelaide, Australië
- Werving
- Women and Children´s Hospital
-
Brisbane, Australië
- Werving
- Lady Cilento Children´s Hospital
-
Newcastle, Australië
- Werving
- John Hunter Children's Hospital
-
Parkville, Australië
- Werving
- Royal Children's Hospital Melbourne
-
Sydney, Australië
- Werving
- Sydney Children's Hospital
-
Westmead, Australië
- Werving
- Children´s Hospital Westmead
-
-
-
-
-
Brussels, België
- Werving
- Cliniques Universitaires St-Luc
-
Brussels, België
- Werving
- Hopital des Enfants
-
Gent, België
- Werving
- University Hospital Gent
-
Leuven, België
- Werving
- UZ Gasthuisberg
-
Lüttich, België
- Werving
- CHR Citadelle
-
Montegnee, België
- Werving
- Clinique de l'Esperance
-
-
-
-
-
Aarhus, Denemarken
- Werving
- Aarhus Universitetshospital
-
Copenhagen, Denemarken
- Werving
- National State Hospital
-
Odense, Denemarken
- Werving
- University Hospital of Odense
-
Skejby, Denemarken
- Werving
- Skejby Hospital
-
-
-
-
-
Dijon, Frankrijk
- Werving
- Hopital d'Enfants Dijon
-
Grenoble, Frankrijk
- Werving
- CHU de GRENOBLE
-
Le Pellerin, Frankrijk
- Werving
- Chr Pellegrin
-
Lille, Frankrijk
- Werving
- Centre oscar Lambret de Lille
-
Marseille, Frankrijk
- Werving
- Hopitaux de Marseille La Timone
-
Nantes, Frankrijk
- Werving
- Chr de Nantes
-
Paris, Frankrijk
- Werving
- Institut Curie
-
Paris, Frankrijk
- Werving
- Hôpital Trousseau Paris
-
Reims, Frankrijk
- Werving
- Hôpital American Memorial Hospital
-
Saint Etienne, Frankrijk
- Werving
- CHU-Saint Etienne
-
Strasbourg, Frankrijk
- Werving
- Hôpital de Hautepierre
-
Toulouse, Frankrijk
- Werving
- Hôpital D'Enfants de Toulouse
-
Villejuif, Frankrijk
- Werving
- Institut Gustave Roussy
-
-
-
-
-
Athens, Griekenland
- Werving
- "A&P Kyriakou" Children's Hospital
-
Athens, Griekenland
- Werving
- Aghia Sophia Children's Hospital
-
Heraklion, Griekenland
- Werving
- Mitera Hospital
-
Heraklion, Griekenland
- Werving
- PEPAGNH University Hospital
-
-
-
-
-
Budapest, Hongarije
- Werving
- Madarász Children Hospital Budapest
-
Budapest, Hongarije
- Werving
- Semmelweis University of Budapest
-
Debrecen, Hongarije
- Werving
- University of Debrecen
-
Pécs, Hongarije
- Werving
- University of Pecs
-
Szeged, Hongarije
- Werving
- University Of Szeged
-
-
-
-
-
Dublin, Ierland
- Werving
- Dublin: OLHSC
-
-
-
-
-
Haifa, Israël
- Werving
- Rambam Medical Centre
-
Petah Tiqwa, Israël
- Werving
- Schneider Children's Medical Center of Israel
-
Tel Aviv, Israël
- Werving
- Sheba medical center
-
-
-
-
-
Ancona, Italië
- Werving
- Ospedale G. Salesi
-
Bari, Italië
- Werving
- Universitŕ degli studi di Bari
-
Bergamo, Italië
- Werving
- Ospedali Riuniti
-
Bologna, Italië
- Werving
- Ospedale S. Orsola
-
Cagliari, Italië
- Werving
- Ospedale Regionale per le Microcitemie
-
Cosenza, Italië
- Werving
- Azienda Ospedaliera di Cosenza
-
Firenze, Italië
- Werving
- Azienda Ospedaliera A. Meyer
-
Genua, Italië
- Werving
- Istituto Giannina Gaslini
-
Milano, Italië
- Werving
- Istituto Nazionale Tumori di Milano
-
Modena, Italië
- Werving
- Azienda Ospedal. Univ. di Modena
-
Napoli, Italië
- Werving
- Sec. Univ. degli Studi di Napoli - Policlinico
-
Padova, Italië
- Werving
- Clinica di Oncoematologia Pediatrica Padova
-
Palermo, Italië
- Werving
- Ospedale dei Bambini, Palermo
-
Parma, Italië
- Werving
- Azienda Ospedaliera Universitaria di Parma-Oncoematologia Pediatrica
-
Pavia, Italië
- Werving
- Policlinico San Matteo
-
Pescara, Italië
- Werving
- Ospedale Civile Spirito Santo
-
Rimini, Italië
- Werving
- Ospedale "Infermi "
-
Roma, Italië
- Werving
- Policlinico Borgo Roma
-
Rome, Italië
- Werving
- Ospedale Bambino Gesù
-
San Giovanni Rotondo, Italië
- Werving
- Casa Sollievo Della Sofferenza
-
Torino, Italië
- Werving
- O.I.R.M. - S. Anna
-
Trieste, Italië
- Werving
- Istituto per l'Infanzia "Burlo Garofolo"
-
-
-
-
-
Bergen, Noorwegen
- Werving
- Haukeland University Hospital
-
Oslo, Noorwegen
- Werving
- Rikshospitalet
-
Tromso, Noorwegen
- Werving
- University Hospital of North-Norway
-
-
-
-
-
Graz, Oostenrijk
- Werving
- Univ.-Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde Graz
-
Innsbruck, Oostenrijk
- Werving
- Univ.Klinik f. Kinder-u. Jugendheilkunde Innsbruck
-
Linz, Oostenrijk
- Werving
- Landes- Kinderklinik Linz
-
Salzburg, Oostenrijk
- Werving
- St. Johanns Spital LKH Salzburg
-
-
Austra
-
Vienna, Austra, Oostenrijk, 1090
- Werving
- St. Anna Kinderspital
-
Contact:
- Ruth Ladenstein, MD, MBA, cPM
- Telefoonnummer: 4750 0043140470
- E-mail: ruth.ladenstein@ccri.at
-
-
-
-
-
Bialystok, Polen
- Werving
- Medical University of Bialystok
-
Bydgoszcz, Polen
- Werving
- Medical University of Bydgoszcz
-
Chorzów, Polen
- Werving
- Childrens' Hospital in Chorzów
-
Gdansk, Polen
- Werving
- Medical University in Gdansk
-
Katowice, Polen
- Werving
- Upper Silesian Centre of Child and Mother's Care
-
Kraków, Polen
- Werving
- University Children's Hospital
-
Lublin, Polen
- Werving
- Children's University Hospital in Lublin
-
Poznan, Polen
- Werving
- University of Medical Sciences Poznan
-
Warschau, Polen
- Werving
- Institute Mother and Child
-
Wroclaw, Polen
- Werving
- Wroclaw Medical University
-
-
-
-
-
Lissabon, Portugal
- Werving
- Ipofg-Crl
-
-
-
-
-
Ljubljana, Slovenië, 10000
- Werving
- University Children's Hospital Ljubljana
-
-
-
-
-
Banská Bystrica, Slowakije
- Werving
- University Hospital F. D. Roosevelt
-
-
-
-
-
Alicante, Spanje
- Werving
- H. General de Alicante
-
Barcelona, Spanje
- Werving
- Hospital Vall d'hebrón
-
Bilbao, Spanje
- Werving
- Hospital De Cruces
-
Jaen, Spanje
- Werving
- Complejo Hospitalario de Jaén
-
La Coruna, Spanje
- Werving
- H . Materno-Infantil Teresa Herrera
-
Madrid, Spanje
- Werving
- Hospital 12 de Octubre
-
Madrid, Spanje
- Werving
- H. Monteprincipe
-
Oviedo, Spanje
- Werving
- H Central de Asturias
-
Salamanca, Spanje
- Werving
- H. C. U. de Salamanca
-
San Sebastián, Spanje
- Werving
- H. de Donostia Ntra. Sra. de Aranzazu
-
Santiago De Compostela, Spanje
- Werving
- H. General de Galicia
-
Sevilla, Spanje
- Werving
- Hospital Virgen Del Rocio
-
Valencia, Spanje
- Werving
- Carlos Haya
-
Valencia, Spanje
- Werving
- Hospital Infantil La Fe
-
Zaragoza, Spanje
- Werving
- H Clinico-Universitario
-
-
-
-
-
Prague, Tsjechië
- Werving
- University Hospital Motol
-
-
-
-
-
Aberdeen, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- Aberdeen: Royal Aberdeen Children's Hospital
-
Belfast, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- Royal Belfast Hospital for Sick Children
-
Birmingham, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- Birmingham Children's Hospital
-
Bristol, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- Bristol Royal Hospital for Children
-
Cambridge, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- Addenbrooke's NHS Trust
-
Cardiff, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- LLandough Hospital
-
Edinburgh, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- Edinburgh Royal Hospital for Sick Children
-
Glasgow, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- Glasgow Royal Hospital for Sick Children
-
Leeds, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- Leeds: St James's University Hospital
-
Leicester, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- Leicester Royal Infirmary
-
Liverpool, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- Liverpool: Alder Hey Children's Hospital
-
London, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- Great Ormond Street Hospital
-
London, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- St Bartholomew's Hospital
-
London, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- UCLH University College London Hospital
-
Manchester, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- Royal Manchester Children's Hospital
-
Newcastle, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- Newcastle: Royal Victoria Infirmary
-
Nottingham, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- Nottingham: Queen's Medical Centre
-
Oxford, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- Oxford: John Radcliffe Hospital
-
Sheffield, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- Sheffield Children's Hospital
-
Southhampton, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- Southampton General Hospital
-
Sutton, Verenigd Koninkrijk
- Werving
- Royal Marsden Hospital
-
-
-
-
-
Göteburg, Zweden
- Werving
- Queen Silvia's Children's Hospital
-
Linkoping, Zweden
- Werving
- Childrens Hospital Linkoping
-
-
-
-
-
Geneva, Zwitserland
- Werving
- University Children's Hospital
-
Lausanne, Zwitserland
- Werving
- CHUV
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
• Vastgestelde diagnose van neuroblastoom volgens het International Neuroblastoma Staging System (INSS).
- Leeftijd onder de 21 jaar.
Neuroblastoom met een hoog risico gedefinieerd als:
- INSS stage 2, 3, 4 en 4s met MYCN-versterking, of
- INSS stadium 4 zonder MYCN-amplificatie ouder dan 12 maanden bij diagnose
- Patiënten die geen eerdere chemotherapie hebben gekregen, behalve één cyclus met etoposide en carboplatine (VP16/Carbo). In deze situatie krijgen patiënten Rapid COJEC-inductie en kan de eerste Rapid COJEC-cyclus worden vervangen door de eerste cyclus VP16/Carbo (etoposide/carboplatine).
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming, inclusief toestemming van ouders of wettelijke voogd voor minderjarigen, om deel te nemen aan een gerandomiseerde studie als aan de criteria voor randomisatie is voldaan.
- Tumorcelmateriaal beschikbaar voor bepaling van biologische prognostische factoren.
- Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest hebben. Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken. Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven, moeten ermee instemmen om te stoppen met borstvoeding.
- Registratie van alle geschiktheidscriteria bij het datacenter binnen 6 weken na diagnose.
- Voorlopige follow-up van 5 jaar.
- Goedkeuring door nationale en lokale ethische commissie.
Uitsluitingscriteria:
Elk negatief antwoord met betrekking tot de inclusiecriteria van de studie
-
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: R0: COJEC plus G-CSF
Patiënten gerandomiseerd naar G-CSF tijdens inductiebehandeling (Rapid COJEC) kregen een enkele dagelijkse subcutane injectie van 5 microgram/kg/dag G-CSF (filgrastim), beginnend 24 uur na de laatste dosis chemotherapie.
|
Carboplatine wordt gegeven tijdens de inductiebehandeling (randomisatie R3: Rapid COJEC-arm)
Andere namen:
Etoposide wordt gegeven tijdens de inductiebehandeling (beide R3-randomisatiearmen)
Andere namen:
Cisplatine wordt gegeven tijdens de inductiebehandeling (beide R3-randomisatiearmen)
Andere namen:
Cyclofosfamide wordt gegeven tijdens de inductiebehandeling (beide R3-randomisatiearmen)
Andere namen:
G-CSF wordt gegeven tijdens de inductiebehandeling
Andere namen:
|
|
Actieve vergelijker: R0: COJEC
Inductiebehandeling (COJEC) zonder filgrastim Patiënten gerandomiseerd naar alleen Rapid COJEC krijgen een inductiebehandeling zonder G-CSF
|
Carboplatine wordt gegeven tijdens de inductiebehandeling (randomisatie R3: Rapid COJEC-arm)
Andere namen:
Etoposide wordt gegeven tijdens de inductiebehandeling (beide R3-randomisatiearmen)
Andere namen:
Cisplatine wordt gegeven tijdens de inductiebehandeling (beide R3-randomisatiearmen)
Andere namen:
Cyclofosfamide wordt gegeven tijdens de inductiebehandeling (beide R3-randomisatiearmen)
Andere namen:
gegeven tijdens Rapid COJEC en gemodificeerde N7-therapie
|
|
Actieve vergelijker: R1: BuMel MAT
Het BuMel MAT-regime bestaat uit orale toediening van busulfan en de korte i.v. infusie van melfalan. In juli 2007 (amendement 3) werd orale busulfan gewijzigd in i.v. Busulfan (Busilvex) |
In geval i.v.m.
busulfan niet beschikbaar is, is het gebruik van orale busulfan toegestaan, hoewel niet aanbevolen.
Andere namen:
Melfalan wordt gegeven tijdens de MAT-behandeling
Andere namen:
|
|
Experimenteel: R1: CEM-MAT
Het CEM MAT-regime maakt gebruik van drie geneesmiddelen: de dosis van carboplatine moet gebaseerd zijn op de nierfunctie met een doelgebied onder de concentratie-versus-tijd-curve (AUC) van 16,4 mg/ml.min,
etoposide 350 mg/m2/kuur en melfalan 210 mg/m2/kuur
|
Carboplatine wordt gegeven tijdens de inductiebehandeling (randomisatie R3: Rapid COJEC-arm)
Andere namen:
Etoposide wordt gegeven tijdens de inductiebehandeling (beide R3-randomisatiearmen)
Andere namen:
Melfalan wordt gegeven tijdens de MAT-behandeling
Andere namen:
|
|
Actieve vergelijker: R2: ch14.18/CHO
ch14.18/CHO wordt gegeven in een dosis van 20 mg/m2/dag gedurende vijf dagen om de vier weken gedurende vijf kuren
|
ch14.18/CHO-antilichaam wordt gegeven tijdens MRD-behandeling
Andere namen:
|
|
Experimenteel: R2: ch14.18/CHO plus Aldesleukin
Patiënten gerandomiseerd om ch14.18/CHO plus Aldesleukin te krijgen
|
ch14.18/CHO-antilichaam wordt gegeven tijdens MRD-behandeling
Andere namen:
Aldesleukin wordt gegeven tijdens MRD-behandeling voor patiënten die gerandomiseerd zijn naar de arm met IL-2
Andere namen:
|
|
Actieve vergelijker: R3: COJEC-inductie
Snelle COJEC-inductiebehandeling wordt gedurende tien weken toegepast; elke tien dagen worden er drie verschillende cursussen gegeven: Kuur A (gegeven op dag 0 en 40): vincristine, carboplatine en etoposide Kuur B (gegeven op dag 10, 30, 50 en 70): vincristine en cisplatine Kuur C (gegeven op dag 20 en 60): vincristine, etoposide en cyclofosfamide |
Carboplatine wordt gegeven tijdens de inductiebehandeling (randomisatie R3: Rapid COJEC-arm)
Andere namen:
Etoposide wordt gegeven tijdens de inductiebehandeling (beide R3-randomisatiearmen)
Andere namen:
Cisplatine wordt gegeven tijdens de inductiebehandeling (beide R3-randomisatiearmen)
Andere namen:
Cyclofosfamide wordt gegeven tijdens de inductiebehandeling (beide R3-randomisatiearmen)
Andere namen:
gegeven tijdens Rapid COJEC en gemodificeerde N7-therapie
|
|
Experimenteel: R3: gewijzigde N7
De gemodificeerde N7-inductie is een dosisintensieve inductiechemotherapiebehandeling die twee vermeende niet-kruisresistente geneesmiddelcombinaties omvat: hoge dosis cyclofosfamide plus doxorubicine/vincristine (CAV) en hoge dosis cisplatine/etoposide (P/E).
|
Etoposide wordt gegeven tijdens de inductiebehandeling (beide R3-randomisatiearmen)
Andere namen:
Cisplatine wordt gegeven tijdens de inductiebehandeling (beide R3-randomisatiearmen)
Andere namen:
Cyclofosfamide wordt gegeven tijdens de inductiebehandeling (beide R3-randomisatiearmen)
Andere namen:
gegeven tijdens Rapid COJEC en gemodificeerde N7-therapie
Doxorubicine wordt gegeven tijdens de inductiebehandeling (R3-arm gemodificeerd N7)
Andere namen:
|
|
Actieve vergelijker: R4: cnt inf ch14.18/CHO
ch14.18/CHO wordt gegeven als continue infusie gedurende 10 dagen met een cumulatieve dosis van 100 mg/m2.
Patiënten krijgen 5 cycli ch14.18/CHO
|
ch14.18/CHO-antilichaam wordt gegeven tijdens MRD-behandeling
Andere namen:
|
|
Experimenteel: R4: cnt inf ch14.18/CHO plus Aldesleukin
ch14.18/CHO wordt gegeven als continue infusie gedurende 10 dagen met een cumulatieve dosis van 100 mg/m2. Patiënten krijgen 5 cycli ch14.18/CHO. Bovendien wordt Aldesleukin gegeven in een dosis van 3 x 10e6 op dag 1 tot 5 en op dag 9, 11, 13, 15 en 17 tijdens ch14.18/CHO infusie |
ch14.18/CHO-antilichaam wordt gegeven tijdens MRD-behandeling
Andere namen:
Aldesleukin wordt gegeven tijdens MRD-behandeling voor patiënten die gerandomiseerd zijn naar de arm met IL-2
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Gebeurtenisvrije overleving (R1: MAT-therapie)
Tijdsspanne: Tot drie jaar
|
Het primaire eindpunt was de gebeurtenisvrije overleving (EFS) berekend vanaf de datum van de eerste R1-randomisatie. Als gebeurtenis werd beschouwd:
Patiënten die verloren waren gegaan voor follow-up zonder gebeurtenis, werden in aanmerking genomen op de datum van hun laatste follow-upevaluatie. R1 is in oktober 2010 gesloten naar aanleiding van de resultaten van R1-randomisatie die significante superioriteit aantoonden voor myeloablatieve therapie (MAT) met busulfan en melfalan (BuMel) bij patiënten met een hoog risico op neuroblastoom boven MAT met continue infusie van carboplatine, etoposide en melfalan (CEM). BuMel is nu de standaard MAT. |
Tot drie jaar
|
|
Gebeurtenisvrije overleving (immunotherapie)
Tijdsspanne: Tot drie jaar
|
R2-randomisatie waarbij immunotherapie met ch14.18/CHO en 13-cis-retinoïnezuur wordt vergeleken met alleen 13-cis-retinoïnezuur, werd geactiveerd in november 2006. Het werd gewijzigd in juli 2009 en vergelijkt immunotherapie met anti-GD2-antilichaam ch14.18/CHO met of zonder aldesleukin (IL-2). De randomisatie van immunotherapie is in 2014 gewijzigd (R4-randomisatie). Het ch14.18/CHO-antilichaam wordt gegeven als continue infusie en de randomisatie heeft geduurd totdat het benodigde aantal patiënten voor R3-randomisatie was bereikt Het primaire eindpunt is 3 jaar gebeurtenisvrije overleving berekend vanaf de datum van de tweede randomisatie. Als evenementen worden beschouwd:
Patiënten die verloren zijn gegaan voor follow-up zonder gebeurtenis, worden gecensureerd op de datum van hun laatste follow-upevaluatie. |
Tot drie jaar
|
|
Volledige metastatische respons (R3: inductietherapie)
Tijdsspanne: Tot 95 dagen
|
R3-randomisatie vergelijkt twee verschillende inductietherapieregimes, Rapid COJEC en gemodificeerde N7. Volledige metastatische respons na inductie wordt gedefinieerd als:
|
Tot 95 dagen
|
|
Gebeurtenisvrije overleving (R3: inductietherapie)
Tijdsspanne: Tot drie jaar
|
R3-randomisatie vergelijkt twee verschillende inductietherapieregimes, Rapid COJEC en gemodificeerde N7. Het primaire eindpunt is gebeurtenisvrije overleving berekend vanaf de datum van de R3-randomisatie. Het volgende wordt berekend als gebeurtenissen:
Patiënten die verloren zijn gegaan voor follow-up zonder gebeurtenis, worden gecensureerd op de datum van hun laatste follow-upevaluatie |
Tot drie jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Ruth L Ladenstein, MD, MBA, cPM, St. Anna Kinderkrebsforschung
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Ladenstein R, Valteau-Couanet D, Brock P, Yaniv I, Castel V, Laureys G, Malis J, Papadakis V, Lacerda A, Ruud E, Kogner P, Garami M, Balwierz W, Schroeder H, Beck-Popovic M, Schreier G, Machin D, Potschger U, Pearson A. Randomized Trial of prophylactic granulocyte colony-stimulating factor during rapid COJEC induction in pediatric patients with high-risk neuroblastoma: the European HR-NBL1/SIOPEN study. J Clin Oncol. 2010 Jul 20;28(21):3516-24. doi: 10.1200/JCO.2009.27.3524. Epub 2010 Jun 21.
- Ladenstein R, Potschger U, Pearson ADJ, Brock P, Luksch R, Castel V, Yaniv I, Papadakis V, Laureys G, Malis J, Balwierz W, Ruud E, Kogner P, Schroeder H, de Lacerda AF, Beck-Popovic M, Bician P, Garami M, Trahair T, Canete A, Ambros PF, Holmes K, Gaze M, Schreier G, Garaventa A, Vassal G, Michon J, Valteau-Couanet D; SIOP Europe Neuroblastoma Group (SIOPEN). Busulfan and melphalan versus carboplatin, etoposide, and melphalan as high-dose chemotherapy for high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): an international, randomised, multi-arm, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Apr;18(4):500-514. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30070-0. Epub 2017 Mar 2.
- Ladenstein R, Potschger U, Valteau-Couanet D, Luksch R, Castel V, Yaniv I, Laureys G, Brock P, Michon JM, Owens C, Trahair T, Chan GCF, Ruud E, Schroeder H, Beck Popovic M, Schreier G, Loibner H, Ambros P, Holmes K, Castellani MR, Gaze MN, Garaventa A, Pearson ADJ, Lode HN. Interleukin 2 with anti-GD2 antibody ch14.18/CHO (dinutuximab beta) in patients with high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12):1617-1629. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30578-3. Epub 2018 Nov 12.
- Morgenstern DA, Potschger U, Moreno L, Papadakis V, Owens C, Ash S, Pasqualini C, Luksch R, Garaventa A, Canete A, Elliot M, Wieczorek A, Laureys G, Kogner P, Malis J, Ruud E, Beck-Popovic M, Schleiermacher G, Valteau-Couanet D, Ladenstein R. Risk stratification of high-risk metastatic neuroblastoma: A report from the HR-NBL-1/SIOPEN study. Pediatr Blood Cancer. 2018 Nov;65(11):e27363. doi: 10.1002/pbc.27363. Epub 2018 Jul 17.
- Berbegall AP, Bogen D, Potschger U, Beiske K, Bown N, Combaret V, Defferrari R, Jeison M, Mazzocco K, Varesio L, Vicha A, Ash S, Castel V, Coze C, Ladenstein R, Owens C, Papadakis V, Ruud E, Amann G, Sementa AR, Navarro S, Ambros PF, Noguera R, Ambros IM. Heterogeneous MYCN amplification in neuroblastoma: a SIOP Europe Neuroblastoma Study. Br J Cancer. 2018 May;118(11):1502-1512. doi: 10.1038/s41416-018-0098-6. Epub 2018 May 14.
- Mueller I, Ehlert K, Endres S, Pill L, Siebert N, Kietz S, Brock P, Garaventa A, Valteau-Couanet D, Janzek E, Hosten N, Zinke A, Barthlen W, Varol E, Loibner H, Ladenstein R, Lode HN. Tolerability, response and outcome of high-risk neuroblastoma patients treated with long-term infusion of anti-GD2 antibody ch14.18/CHO. MAbs. 2018 Jan;10(1):55-61. doi: 10.1080/19420862.2017.1402997. Epub 2017 Dec 5.
- Ladenstein R, Potschger U, Valteau-Couanet D, Luksch R, Castel V, Ash S, Laureys G, Brock P, Michon JM, Owens C, Trahair T, Chi Fung Chan G, Ruud E, Schroeder H, Beck-Popovic M, Schreier G, Loibner H, Ambros P, Holmes K, Castellani MR, Gaze MN, Garaventa A, Pearson ADJ, Lode HN. Investigation of the Role of Dinutuximab Beta-Based Immunotherapy in the SIOPEN High-Risk Neuroblastoma 1 Trial (HR-NBL1). Cancers (Basel). 2020 Jan 28;12(2):309. doi: 10.3390/cancers12020309.
- Bellini A, Potschger U, Bernard V, Lapouble E, Baulande S, Ambros PF, Auger N, Beiske K, Bernkopf M, Betts DR, Bhalshankar J, Bown N, de Preter K, Clement N, Combaret V, Font de Mora J, George SL, Jimenez I, Jeison M, Marques B, Martinsson T, Mazzocco K, Morini M, Muhlethaler-Mottet A, Noguera R, Pierron G, Rossing M, Taschner-Mandl S, Van Roy N, Vicha A, Chesler L, Balwierz W, Castel V, Elliott M, Kogner P, Laureys G, Luksch R, Malis J, Popovic-Beck M, Ash S, Delattre O, Valteau-Couanet D, Tweddle DA, Ladenstein R, Schleiermacher G. Frequency and Prognostic Impact of ALK Amplifications and Mutations in the European Neuroblastoma Study Group (SIOPEN) High-Risk Neuroblastoma Trial (HR-NBL1). J Clin Oncol. 2021 Oct 20;39(30):3377-3390. doi: 10.1200/JCO.21.00086. Epub 2021 Jun 11.
- Holmes K, Potschger U, Pearson ADJ, Sarnacki S, Cecchetto G, Gomez-Chacon J, Squire R, Freud E, Bysiek A, Matthyssens LE, Metzelder M, Monclair T, Stenman J, Rygl M, Rasmussen L, Joseph JM, Irtan S, Avanzini S, Godzinski J, Bjornland K, Elliott M, Luksch R, Castel V, Ash S, Balwierz W, Laureys G, Ruud E, Papadakis V, Malis J, Owens C, Schroeder H, Beck-Popovic M, Trahair T, Forjaz de Lacerda A, Ambros PF, Gaze MN, McHugh K, Valteau-Couanet D, Ladenstein RL; International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma Group (SIOPEN). Influence of Surgical Excision on the Survival of Patients With Stage 4 High-Risk Neuroblastoma: A Report From the HR-NBL1/SIOPEN Study. J Clin Oncol. 2020 Sep 1;38(25):2902-2915. doi: 10.1200/JCO.19.03117. Epub 2020 Jul 8.
- Viprey VF, Gregory WM, Corrias MV, Tchirkov A, Swerts K, Vicha A, Dallorso S, Brock P, Luksch R, Valteau-Couanet D, Papadakis V, Laureys G, Pearson AD, Ladenstein R, Burchill SA. Neuroblastoma mRNAs predict outcome in children with stage 4 neuroblastoma: a European HR-NBL1/SIOPEN study. J Clin Oncol. 2014 Apr 1;32(10):1074-83. doi: 10.1200/JCO.2013.53.3604. Epub 2014 Mar 3.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Neoplasmata, glandulair en epitheel
- Neoplasmata, neuro-epitheliaal
- Neuro-ectodermale tumoren
- Neoplasmata, kiemcellen en embryonaal
- Neoplasmata, zenuwweefsel
- Neuro-ectodermale tumoren, primitief
- Neuro-ectodermale tumoren, primitief, perifeer
- Neuroblastoom
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Anti-infectieuze middelen
- Agenten van het perifere zenuwstelsel
- Antivirale middelen
- Enzymremmers
- Anti-hiv-middelen
- Antiretrovirale middelen
- Pijnstillers
- Sensorische systeemagenten
- Pijnstillers, niet-narcotisch
- Antireumatische middelen
- Antineoplastische middelen
- Immunosuppressieve middelen
- Immunologische factoren
- Tubuline-modulatoren
- Antimitotische middelen
- Mitose modulatoren
- Antineoplastische middelen, alkylering
- Alkyleringsmiddelen
- Myeloablatieve agonisten
- Antineoplastische middelen, fytogeen
- Topoisomerase II-remmers
- Topoisomeraseremmers
- Antibiotica, antineoplastiek
- Aldesleukine
- Cyclofosfamide
- Carboplatine
- Etoposide
- Melfalan
- Doxorubicine
- Vincristine
- Busulfan
- Dinutuximab
- Interleukine-2
Andere studie-ID-nummers
- HR-NBL-1.8 / SIOPEN
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .