Estudio de neuroblastoma de alto riesgo 1.8 de SIOP-Europe (SIOPEN)
Estudio 1 de neuroblastoma de alto riesgo de SIOP-Europe (SIOPEN)
Este es un estudio aleatorizado del European SIOP Neuroblastoma Group (SIOPEN) en neuroblastoma de alto riesgo (estadios 2, 3, 4 y 4s neuroblastoma amplificado con MYCN, estadio 4 con MYCN no amplificado > 12 meses en el momento del diagnóstico).
El protocolo consiste en una quimioterapia de inducción de dosis intensiva rápida, recolección de células madre de sangre periférica, intento de escisión completa del tumor primario, terapia mieloablativa seguida de rescate de células madre de sangre periférica, radioterapia en el sitio del tumor primario e inmunoterapia (aleatorización R4 - isotretinoína y ch14.18/CHO (Dinutuximab beta, Qarziba®).), con o sin inyección s.c. aldesleukina (IL-2)). Los pacientes diagnosticados después del cierre de la aleatorización R3 no serán aleatorizados en R4. Para estos pacientes el uso de ch14.18/CHO se recomienda el anticuerpo sin scIL-2 como infusión continua como tratamiento estándar fuera de los ensayos controlados. ch14.18/CHO recibió la autorización de comercialización de la EMA en mayo de 2017 (Qarziba ®).
En la fase de inducción, todos los pacientes reciben Rapid COJEC tras el resultado de la aleatorización R3 que se cerró el 8 de junio de 2017 tras la inclusión de 630 pacientes según lo previsto.
Después del tratamiento de inducción, se realiza la recolección de células madre de sangre periférica (PBSCH) y se intentará la escisión completa del tumor primario.
Los pacientes con una respuesta metastásica inadecuada para permitir BuMel MAT seguido de PBSCR al final de la inducción deben recibir 2 ciclos de TVD (topotecán, vincristina, doxorrubicina).
Tras la inducción de Rapid COJEC, los pacientes localizados procederán a la consolidación. Se cree que los pacientes de 12 a 18 meses de edad en el momento del diagnóstico, con neuroblastoma en estadio 4, sin amplificación de MYCN y sin alteraciones cromosómicas segmentarias (SCA) tienen un buen pronóstico y suspenderán el tratamiento después de la terapia de inducción y la cirugía del tumor primario.
La consolidación consiste en BuMel MAT según los resultados de la aleatorización R1 seguida de rescate de células madre de sangre periférica (PBSCR) y radioterapia en el sitio del tumor primario.
La aleatorización de inmunoterapia R2 usando ch14.18/CHO como infusión de 8 horas en 5 días consecutivos (se cierra la dosis total (100 mg/m²) con o sin aldesleucina (IL-2) alternada con isotretinoína (13-cis-RA).
La aleatorización de inmunoterapia R4 modificada usando ch14.18/CHO ya que la infusión continua (dosis total de 100 mg/m² durante 10 días) con o sin aldesleucina (IL-2) alternada con isotretinoína (13-cis-RA) se ha acumulado de acuerdo con el plan con resultados pendientes de madurez de datos y aprobación de DMC.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
En este protocolo, el término neuroblastoma de alto riesgo se refiere a niños con
- enfermedad diseminada (estadio 4 del INSS: alrededor del 40 al 50 % de todos los neuroblastomas) mayores de uno o
- Enfermedad en estadios 2 y 3 del INSS con amplificación del protooncogén MycN Entre el 10% y el 20% de los niños en estadio 3 y ocasionalmente pacientes en estadio 2 se caracterizan por la amplificación del gen MycN en sus tumores. Se ha demostrado claramente que esta característica biológica está asociada con un mayor riesgo de recaída y muerte por progresión de la enfermedad. Estos pacientes pueden beneficiarse de un tratamiento muy agresivo y, en base a esta hipótesis, se incluyen en este protocolo. Se incluyen lactantes (< 12 meses en el momento del diagnóstico) con tumores amplificados por MYCN.
Los niños con este tipo de presentación y edad representan el subgrupo más grande de neuroblastomas. Su pronóstico sigue siendo pobre en la mayoría de los casos y nuestra capacidad para predecir el curso clínico y el resultado de cada paciente es modesta.
Objetivos principales:
Aleatorización R0: R0 se abrió con la activación del estudio en febrero de 2002 y se cerró en noviembre de 2005. El uso aleatorio de G-CSF durante la inducción de COJEC resultó en la recomendación del uso profiláctico de G-CSF para prevenir episodios de neutropenia febril (Ladenstein R, Valteau-Couanet D, Brock P, et al. Ensayo aleatorizado del factor estimulante de colonias de granulocitos profiláctico durante la inducción rápida de COJEC en pacientes pediátricos con neuroblastoma de alto riesgo: el estudio europeo HR-NBL1/SIOPEN. J Clin Oncol. 2010 julio 20; 3516-24).
Aleatorización de R1: R1 se abrió con la activación del estudio en febrero de 2002 y se cerró en octubre de 2010 luego de que los resultados mostraran una superioridad significativa de la terapia mieloablativa (MAT) con busulfán y melfalán sobre la infusión continua de carboplatino, etopósido y melfalán (CEM). BuMel es ahora el MAT estándar (Ladenstein R, Pötschger U, Pearson ADJ, et al. Busulfán y melfalán versus carboplatino, etopósido y melfalán como quimioterapia de dosis alta para el neuroblastoma de alto riesgo (HR-NBL1/SIOPEN): un ensayo internacional, aleatorizado, de varios brazos, abierto, de fase 3. Lanceta Oncol. 2017 abril; 500-14).
Aleatorización de R2: R2 se activó en noviembre de 2006 (ácido retinoico 13-cis +/- ch14.18 quimérico/CHO anticuerpo), modificado en julio de 2009 y suspendido en agosto de 2013. La aleatorización de R2 probó la hipótesis de que la inmunoterapia con ch14.18/CHO y aldesleucina subcutánea (IL-2, Proleukin®), después de MAT y trasplante autólogo de células madre, además de la terapia de diferenciación con ácido retinoico 13-cis, mejorará a los 3 años. EFS en pacientes con neuroblastoma de alto riesgo (ASCO 2016: Ladenstein R, et al J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 10500)).
Aleatorización R3: R3 se abrió en junio de 2011 y prueba la hipótesis de que el régimen de inducción N7 modificado mejorará las tasas de respuesta metastásica o la supervivencia libre de eventos (EFS) en comparación con Rapid COJEC. A partir del 8 de junio de 2017, la aleatorización R3 alcanzó el objetivo de 630 pacientes aleatorizados según lo planeado. No hubo diferencia en la tasa de supervivencia libre de eventos entre ambos regímenes (Rapid COJEC y N7 modificado), pero N7 modificado tuvo un perfil de toxicidad de grado 3 y 4 significativamente más alto. Por lo tanto, Rapid COJEC se mantiene como el tratamiento de inducción estándar de SIOPEN con soporte de G-CSF según los resultados de la aleatorización R0 abierta desde 2002 hasta 2005. Este cambio se implementó en la enmienda 8 del protocolo.
Aleatorización de R4: R4 se activó en abril de 2014. La infusión a largo plazo SIOPEN (LTI) ch14.18/CHO El ensayo redujo con éxito el perfil de toxicidad al prolongar el tiempo de infusión del mismo total de ch14.18/CHO dosis de anticuerpos de 100 mg/m² a 10 días de infusión continua en pacientes recidivantes/refractarios. Por lo tanto, el comité del estudio HRNBL1/SIOPEN deseaba implementar este programa de dosificación de inmunoterapia más favorable hasta que se respondiera la pregunta de inducción R3 y se pudiera cerrar el ensayo HRNBL1/SIOPEN. Teniendo en cuenta la alta tasa de abandono de R2 de los pacientes que no pueden recibir todos los ciclos de inmunoterapia en el IL-2 s.c. brazo de tratamiento combinado y no observando este efecto en el ensayo SIOPEN LTI actual, se sugiere abordar la dosis de IL-2sc en el nuevo R4. Por lo tanto, el posible efecto sinérgico de la IL-2 sc se abordará de nuevo con el 50 % de la IL-2 original s.c. dosis de IL-2. Por tanto, la dosis de IL-2sc se reducirá a 3 x 106 UI IL-2/m2/día s.c. en la enmienda HR-NBL1/SIOPEN R4 en lugar de 6 x 106 UI IL-2/m2/día s.c. como se usó en el ensayo SIOPEN LTI. En la segunda semana de cada curso de TI se impartirá s.c.IL-2 los días 2, 4, 6, 8, 10 en paralelo al ch14.18/CHO infusión de ctn y no durante los primeros 5 días de la semana 2 como estaba programado en el ensayo SIOPEN LTI. La aleatorización R4 está cerrada para los pacientes diagnosticados después del 8 de junio de 2017, la fecha de cierre de la aleatorización R3. Para estos pacientes el uso de ch14.18/CHO Se recomienda el anticuerpo sin scIL-2 como infusión continua (dosis total de 100 mg/m² durante 10 días) como tratamiento estándar fuera de los ensayos controlados sin scIL-2. El anticuerpo monoclonal ch14.18/CHO recibió la autorización de comercialización de la EMA en mayo de 2017 (dinutuximab beta, Qarziba®).
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Ruth L Ladenstein, MD, MBA, cPM
- Número de teléfono: 4750 0043140470
- Correo electrónico: ruth.ladenstein@ccri.at
Ubicaciones de estudio
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Adelaide, Australia
- Reclutamiento
- Women and Children´s Hospital
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Brisbane, Australia
- Reclutamiento
- Lady Cilento Children´s Hospital
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Newcastle, Australia
- Reclutamiento
- John Hunter Children's Hospital
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Parkville, Australia
- Reclutamiento
- Royal Children's Hospital Melbourne
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Sydney, Australia
- Reclutamiento
- Sydney Children's Hospital
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Westmead, Australia
- Reclutamiento
- Children´s Hospital Westmead
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Graz, Austria
- Reclutamiento
- Univ.-Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde Graz
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Innsbruck, Austria
- Reclutamiento
- Univ.Klinik f. Kinder-u. Jugendheilkunde Innsbruck
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Linz, Austria
- Reclutamiento
- Landes- Kinderklinik Linz
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Salzburg, Austria
- Reclutamiento
- St. Johanns Spital LKH Salzburg
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Austra
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Vienna, Austra, Austria, 1090
- Reclutamiento
- St. Anna Kinderspital
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Contacto:
- Ruth Ladenstein, MD, MBA, cPM
- Número de teléfono: 4750 0043140470
- Correo electrónico: ruth.ladenstein@ccri.at
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Brussels, Bélgica
- Reclutamiento
- Cliniques Universitaires St-Luc
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Brussels, Bélgica
- Reclutamiento
- Hôpital des Enfants
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Gent, Bélgica
- Reclutamiento
- University Hospital Gent
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Leuven, Bélgica
- Reclutamiento
- Uz Gasthuisberg
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Lüttich, Bélgica
- Reclutamiento
- CHR Citadelle
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Montegnee, Bélgica
- Reclutamiento
- Clinique de l'Esperance
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Prague, Chequia
- Reclutamiento
- University Hospital Motol
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Aarhus, Dinamarca
- Reclutamiento
- Aarhus Universitetshospital
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Copenhagen, Dinamarca
- Reclutamiento
- National State Hospital
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Odense, Dinamarca
- Reclutamiento
- University Hospital of Odense
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Skejby, Dinamarca
- Reclutamiento
- Skejby Hospital
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Banská Bystrica, Eslovaquia
- Reclutamiento
- University Hospital F. D. Roosevelt
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Ljubljana, Eslovenia, 10000
- Reclutamiento
- University Children's Hospital Ljubljana
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Alicante, España
- Reclutamiento
- H. General de Alicante
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Barcelona, España
- Reclutamiento
- Hospital Vall d'Hebron
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Bilbao, España
- Reclutamiento
- Hospital de Cruces
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Jaen, España
- Reclutamiento
- Complejo Hospitalario de Jaén
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La Coruna, España
- Reclutamiento
- H . Materno-Infantil Teresa Herrera
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Madrid, España
- Reclutamiento
- Hospital 12 de Octubre
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Madrid, España
- Reclutamiento
- H. Monteprincipe
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Oviedo, España
- Reclutamiento
- H Central de Asturias
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Salamanca, España
- Reclutamiento
- H. C. U. de Salamanca
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San Sebastián, España
- Reclutamiento
- H. de Donostia Ntra. Sra. de Aranzazu
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Santiago De Compostela, España
- Reclutamiento
- H. General de Galicia
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Sevilla, España
- Reclutamiento
- Hospital Virgen del Rocío
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Valencia, España
- Reclutamiento
- Carlos Haya
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Valencia, España
- Reclutamiento
- Hospital Infantil La Fe
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Zaragoza, España
- Reclutamiento
- H Clinico-Universitario
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Dijon, Francia
- Reclutamiento
- Hopital d'Enfants Dijon
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Grenoble, Francia
- Reclutamiento
- CHU de Grenoble
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Le Pellerin, Francia
- Reclutamiento
- Chr Pellegrin
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Lille, Francia
- Reclutamiento
- Centre oscar Lambret de Lille
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Marseille, Francia
- Reclutamiento
- Hopitaux de Marseille La Timone
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Nantes, Francia
- Reclutamiento
- Chr de Nantes
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Paris, Francia
- Reclutamiento
- Institut Curie
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Paris, Francia
- Reclutamiento
- Hôpital Trousseau Paris
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Reims, Francia
- Reclutamiento
- Hôpital American Memorial Hospital
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Saint Etienne, Francia
- Reclutamiento
- CHU-Saint Etienne
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Strasbourg, Francia
- Reclutamiento
- Hopital de Hautepierre
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Toulouse, Francia
- Reclutamiento
- Hôpital D'Enfants de Toulouse
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Villejuif, Francia
- Reclutamiento
- Institut Gustave Roussy
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Athens, Grecia
- Reclutamiento
- "A&P Kyriakou" Children's Hospital
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Athens, Grecia
- Reclutamiento
- Aghia Sophia Children's Hospital
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Heraklion, Grecia
- Reclutamiento
- MITERA Hospital
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Heraklion, Grecia
- Reclutamiento
- PEPAGNH University Hospital
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Budapest, Hungría
- Reclutamiento
- Madarász Children Hospital Budapest
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Budapest, Hungría
- Reclutamiento
- Semmelweis University of Budapest
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Debrecen, Hungría
- Reclutamiento
- University of Debrecen
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Pécs, Hungría
- Reclutamiento
- University of Pecs
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Szeged, Hungría
- Reclutamiento
- University of Szeged
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Dublin, Irlanda
- Reclutamiento
- Dublin: OLHSC
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Haifa, Israel
- Reclutamiento
- Rambam Medical Centre
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Petah Tiqwa, Israel
- Reclutamiento
- Schneider Children's Medical Center of Israel
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Tel Aviv, Israel
- Reclutamiento
- Sheba Medical Center
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Ancona, Italia
- Reclutamiento
- Ospedale G. Salesi
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Bari, Italia
- Reclutamiento
- Universitŕ degli studi di Bari
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Bergamo, Italia
- Reclutamiento
- Ospedali Riuniti
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Bologna, Italia
- Reclutamiento
- Ospedale S. Orsola
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Cagliari, Italia
- Reclutamiento
- Ospedale Regionale per le Microcitemie
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Cosenza, Italia
- Reclutamiento
- Azienda Ospedaliera di Cosenza
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Firenze, Italia
- Reclutamiento
- Azienda Ospedaliera A. Meyer
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Genua, Italia
- Reclutamiento
- Istituto Giannina Gaslini
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Milano, Italia
- Reclutamiento
- Istituto Nazionale Tumori di Milano
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Modena, Italia
- Reclutamiento
- Azienda Ospedal. Univ. di Modena
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Napoli, Italia
- Reclutamiento
- Sec. Univ. degli Studi di Napoli - Policlinico
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Padova, Italia
- Reclutamiento
- Clinica di Oncoematologia Pediatrica Padova
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Palermo, Italia
- Reclutamiento
- Ospedale dei Bambini, Palermo
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Parma, Italia
- Reclutamiento
- Azienda Ospedaliera Universitaria di Parma-Oncoematologia Pediatrica
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Pavia, Italia
- Reclutamiento
- Policlinico San Matteo
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Pescara, Italia
- Reclutamiento
- Ospedale Civile Spirito Santo
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Rimini, Italia
- Reclutamiento
- Ospedale "Infermi "
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Roma, Italia
- Reclutamiento
- Policlinico Borgo Roma
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Rome, Italia
- Reclutamiento
- Ospedale Bambino Gesu
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San Giovanni Rotondo, Italia
- Reclutamiento
- Casa Sollievo della Sofferenza
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Torino, Italia
- Reclutamiento
- O.I.R.M. - S. Anna
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Trieste, Italia
- Reclutamiento
- Istituto per l'Infanzia "Burlo Garofolo"
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Bergen, Noruega
- Reclutamiento
- Haukeland University Hospital
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Oslo, Noruega
- Reclutamiento
- Rikshospitalet
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Tromso, Noruega
- Reclutamiento
- University Hospital of North-Norway
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Bialystok, Polonia
- Reclutamiento
- Medical University of Bialystok
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Bydgoszcz, Polonia
- Reclutamiento
- Medical University of Bydgoszcz
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Chorzów, Polonia
- Reclutamiento
- Childrens' Hospital in Chorzów
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Gdansk, Polonia
- Reclutamiento
- Medical University in Gdansk
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Katowice, Polonia
- Reclutamiento
- Upper Silesian Centre of Child and Mother's Care
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Kraków, Polonia
- Reclutamiento
- University Children's Hospital
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Lublin, Polonia
- Reclutamiento
- Children's University Hospital in Lublin
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Poznan, Polonia
- Reclutamiento
- University of Medical Sciences Poznan
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Warschau, Polonia
- Reclutamiento
- Institute Mother and Child
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Wroclaw, Polonia
- Reclutamiento
- Wroclaw Medical University
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Lissabon, Portugal
- Reclutamiento
- Ipofg-Crl
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Aberdeen, Reino Unido
- Reclutamiento
- Aberdeen: Royal Aberdeen Children's Hospital
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Belfast, Reino Unido
- Reclutamiento
- Royal Belfast Hospital for Sick Children
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Birmingham, Reino Unido
- Reclutamiento
- Birmingham Children's Hospital
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Bristol, Reino Unido
- Reclutamiento
- Bristol Royal Hospital for Children
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Cambridge, Reino Unido
- Reclutamiento
- Addenbrooke's NHS Trust
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Cardiff, Reino Unido
- Reclutamiento
- LLandough Hospital
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Edinburgh, Reino Unido
- Reclutamiento
- Edinburgh Royal Hospital for Sick Children
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Glasgow, Reino Unido
- Reclutamiento
- Glasgow Royal Hospital for Sick Children
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Leeds, Reino Unido
- Reclutamiento
- Leeds: St James's University Hospital
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Leicester, Reino Unido
- Reclutamiento
- Leicester Royal Infirmary
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Liverpool, Reino Unido
- Reclutamiento
- Liverpool: Alder Hey Children's Hospital
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London, Reino Unido
- Reclutamiento
- Great Ormond Street Hospital
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London, Reino Unido
- Reclutamiento
- St Bartholomew's Hospital
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London, Reino Unido
- Reclutamiento
- UCLH University College London Hospital
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Manchester, Reino Unido
- Reclutamiento
- Royal Manchester Children's Hospital
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Newcastle, Reino Unido
- Reclutamiento
- Newcastle: Royal Victoria Infirmary
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Nottingham, Reino Unido
- Reclutamiento
- Nottingham: Queen's Medical Centre
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Oxford, Reino Unido
- Reclutamiento
- Oxford: John Radcliffe Hospital
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Sheffield, Reino Unido
- Reclutamiento
- Sheffield Children's Hospital
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Southhampton, Reino Unido
- Reclutamiento
- Southampton General Hospital
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Sutton, Reino Unido
- Reclutamiento
- Royal Marsden Hospital
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Göteburg, Suecia
- Reclutamiento
- Queen Silvia's Children's Hospital
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Linkoping, Suecia
- Reclutamiento
- Childrens Hospital Linkoping
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Geneva, Suiza
- Reclutamiento
- University Children's Hospital
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Lausanne, Suiza
- Reclutamiento
- CHUV
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
• Diagnóstico establecido de neuroblastoma según el Sistema Internacional de Estadificación de Neuroblastoma (INSS).
- Edad menor de 21 años.
Neuroblastoma de alto riesgo definido como:
- INSS etapa 2, 3, 4 y 4 con amplificación MYCN, o
- INSS estadio 4 sin amplificación de MYCN mayor de 12 meses en el momento del diagnóstico
- Pacientes que no hayan recibido quimioterapia previa excepto un ciclo de etopósido y carboplatino (VP16/Carbo). En esta situación, los pacientes recibirán la inducción de Rapid COJEC y el primer ciclo de Rapid COJEC puede ser reemplazado por el primer ciclo VP16/Carbo (etopósido/carboplatino).
- Consentimiento informado por escrito, incluido el acuerdo de los padres o el tutor legal de los menores, para participar en un estudio aleatorizado si se cumplen los criterios de aleatorización.
- Material de células tumorales disponible para la determinación de factores pronósticos biológicos.
- Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa. Los pacientes en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz. Las pacientes mujeres que están amamantando deben estar de acuerdo en dejar de amamantar.
- Registro de todos los criterios de elegibilidad con el centro de datos dentro de las 6 semanas posteriores al diagnóstico.
- Seguimiento provisional de 5 años.
- Aprobación del comité de ética nacional y local.
Criterio de exclusión:
Cualquier respuesta negativa con respecto a los criterios de inclusión del estudio.
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Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: R0: COJEC más G-CSF
Los pacientes aleatorizados a G-CSF durante el tratamiento de inducción (Rapid COJEC) recibieron una única inyección subcutánea diaria de 5 microgramos/kg/día de G-CSF (filgrastim) comenzando 24 horas después de la última dosis de quimioterapia.
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El carboplatino se administra durante el tratamiento de inducción (aleatorización R3: grupo Rapid COJEC)
Otros nombres:
El etopósido se administra durante el tratamiento de inducción (ambos brazos de aleatorización R3)
Otros nombres:
El cisplatino se administra durante el tratamiento de inducción (ambos brazos de aleatorización R3)
Otros nombres:
La ciclofosfamida se administra durante el tratamiento de inducción (ambos brazos de aleatorización R3)
Otros nombres:
G-CSF se administra durante el tratamiento de inducción
Otros nombres:
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Comparador activo: R0: COJEC
Tratamiento de inducción (COJEC) sin filgrastim Los pacientes aleatorizados a Rapid COJEC solo recibirán tratamiento de inducción sin G-CSF
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El carboplatino se administra durante el tratamiento de inducción (aleatorización R3: grupo Rapid COJEC)
Otros nombres:
El etopósido se administra durante el tratamiento de inducción (ambos brazos de aleatorización R3)
Otros nombres:
El cisplatino se administra durante el tratamiento de inducción (ambos brazos de aleatorización R3)
Otros nombres:
La ciclofosfamida se administra durante el tratamiento de inducción (ambos brazos de aleatorización R3)
Otros nombres:
administrado durante la terapia Rapid COJEC y N7 modificada
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Comparador activo: R1: Alfombrilla BuMel
El régimen BuMel MAT consiste en la administración oral de busulfano y la administración i.v. infusión de melfalán. En julio de 2007 (enmienda 3), el busulfán oral se cambió a i.v. Busulfán (Busilvex) |
En caso de que i.v.
busulfán no está disponible, se permite el uso de busulfán oral, aunque no se recomienda.
Otros nombres:
El melfalán se administra durante el tratamiento con MAT
Otros nombres:
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Experimental: R1: ESTERILLA CEM
El régimen CEM MAT utiliza tres fármacos: la dosis de Carboplatino debe basarse en la función renal con un área objetivo bajo la curva de concentración versus tiempo (AUC) de 16,4 mg/ml.min,
etopósido 350 mg/m2/ciclo y melfalán 210 mg/m2/ciclo
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El carboplatino se administra durante el tratamiento de inducción (aleatorización R3: grupo Rapid COJEC)
Otros nombres:
El etopósido se administra durante el tratamiento de inducción (ambos brazos de aleatorización R3)
Otros nombres:
El melfalán se administra durante el tratamiento con MAT
Otros nombres:
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Comparador activo: R2: canal 14.18/CHO
ch14.18/CHO se administra a una dosis de 20 mg/m2/día durante cinco días cada cuatro semanas durante cinco cursos
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El anticuerpo ch14.18/CHO se administra durante el tratamiento con MRD
Otros nombres:
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Experimental: R2: ch14.18/CHO más Aldesleukin
Pacientes aleatorizados para recibir ch14.18/CHO más Aldesleukin
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El anticuerpo ch14.18/CHO se administra durante el tratamiento con MRD
Otros nombres:
Aldesleukin se administra durante el tratamiento de MRD para pacientes asignados al azar al brazo con IL-2
Otros nombres:
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Comparador activo: R3: Inducción COJEC
El tratamiento de inducción Rapid COJEC se aplica durante diez semanas; Cada diez días se imparten tres cursos diferentes: Ciclo A (administrado los días 0 y 40): vincristina, carboplatino y etopósido Ciclo B (administrado los días 10, 30, 50 y 70): vincristina y cisplatino Ciclo C (administrado los días 20 y 60): vincristina, etopósido y ciclofosfamida |
El carboplatino se administra durante el tratamiento de inducción (aleatorización R3: grupo Rapid COJEC)
Otros nombres:
El etopósido se administra durante el tratamiento de inducción (ambos brazos de aleatorización R3)
Otros nombres:
El cisplatino se administra durante el tratamiento de inducción (ambos brazos de aleatorización R3)
Otros nombres:
La ciclofosfamida se administra durante el tratamiento de inducción (ambos brazos de aleatorización R3)
Otros nombres:
administrado durante la terapia Rapid COJEC y N7 modificada
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Experimental: R3: N7 modificado
La inducción N7 modificada es un régimen de quimioterapia de inducción de dosis intensa que incluye dos combinaciones de fármacos supuestamente sin resistencia cruzada: ciclofosfamida en dosis altas más doxorrubicina/vincristina (CAV) y cisplatino/etopósido en dosis altas (P/E).
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El etopósido se administra durante el tratamiento de inducción (ambos brazos de aleatorización R3)
Otros nombres:
El cisplatino se administra durante el tratamiento de inducción (ambos brazos de aleatorización R3)
Otros nombres:
La ciclofosfamida se administra durante el tratamiento de inducción (ambos brazos de aleatorización R3)
Otros nombres:
administrado durante la terapia Rapid COJEC y N7 modificada
La doxorubicina se administra durante el tratamiento de inducción (brazo R3 modificado N7)
Otros nombres:
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Comparador activo: R4: cnt inf ch14.18/CHO
ch14.18/CHO se administra como infusión continua durante 10 días a una dosis acumulativa de 100 mg/m2.
Los pacientes reciben 5 ciclos de ch14.18/CHO
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El anticuerpo ch14.18/CHO se administra durante el tratamiento con MRD
Otros nombres:
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Experimental: R4: cnt inf ch14.18/CHO más Aldesleukin
ch14.18/CHO se administra como infusión continua durante 10 días a una dosis acumulativa de 100 mg/m2. Los pacientes reciben 5 ciclos de ch14.18/CHO. Además, Aldesleukin se administra a una dosis de 3 x 10e6 los días 1 a 5 y los días 9, 11, 13, 15 y 17 durante ch14.18/CHO infusión |
El anticuerpo ch14.18/CHO se administra durante el tratamiento con MRD
Otros nombres:
Aldesleukin se administra durante el tratamiento de MRD para pacientes asignados al azar al brazo con IL-2
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Supervivencia libre de eventos (R1: terapia MAT)
Periodo de tiempo: Hasta tres años
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El criterio principal de valoración fue la supervivencia libre de eventos (SSC) calculada a partir de la fecha de la primera aleatorización R1. Se consideró como evento:
Se consideraron los pacientes perdidos de seguimiento sin evento a la fecha de su última evaluación de seguimiento. R1 se cerró en octubre de 2010 luego de que los resultados de la aleatorización de R1 mostraran una superioridad significativa para la terapia mieloablativa (MAT) con busulfán y melfalán (BuMel) en pacientes con neuroblastoma de alto riesgo sobre MAT con infusión continua de carboplatino, etopósido y melfalán (CEM). BuMel es ahora el MAT estándar. |
Hasta tres años
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Supervivencia libre de eventos (inmunoterapia)
Periodo de tiempo: Hasta tres años
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La aleatorización de R2 comparando la inmunoterapia con ch14.18/CHO y ácido retinoico 13-cis versus ácido retinoico 13-cis solo se activó en noviembre de 2006. Se modificó en julio de 2009 y compara la inmunoterapia con el anticuerpo anti GD2 ch14.18/CHO con o sin aldesleukina (IL-2). La aleatorización de inmunoterapia se modificó en 2014 (aleatorización R4). El anticuerpo ch14.18/CHO se administra como infusión continua y la aleatorización ha durado hasta alcanzar el número necesario de pacientes para la aleatorización R3 El criterio principal de valoración es la supervivencia libre de eventos a los 3 años calculada a partir de la fecha de la segunda aleatorización. Tendrán la consideración de hechos los siguientes:
Los pacientes perdidos en el seguimiento sin evento serán censurados en la fecha de su última evaluación de seguimiento. |
Hasta tres años
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Respuesta metastásica completa (R3: Terapia de inducción)
Periodo de tiempo: Hasta 95 días
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La aleatorización R3 compara dos regímenes de terapia de inducción diferentes, Rapid COJEC y N7 modificado. La respuesta metastásica completa después de la inducción se define como:
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Hasta 95 días
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Supervivencia libre de eventos (R3: Terapia de inducción)
Periodo de tiempo: Hasta tres años
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La aleatorización R3 compara dos regímenes de terapia de inducción diferentes, Rapid COJEC y N7 modificado. El criterio principal de valoración es la supervivencia libre de eventos calculada a partir de la fecha de la aleatorización R3. Se computarán como eventos:
Los pacientes perdidos durante el seguimiento sin evento serán censurados en la fecha de su última evaluación de seguimiento |
Hasta tres años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Ruth L Ladenstein, MD, MBA, cPM, St. Anna Kinderkrebsforschung
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Ladenstein R, Valteau-Couanet D, Brock P, Yaniv I, Castel V, Laureys G, Malis J, Papadakis V, Lacerda A, Ruud E, Kogner P, Garami M, Balwierz W, Schroeder H, Beck-Popovic M, Schreier G, Machin D, Potschger U, Pearson A. Randomized Trial of prophylactic granulocyte colony-stimulating factor during rapid COJEC induction in pediatric patients with high-risk neuroblastoma: the European HR-NBL1/SIOPEN study. J Clin Oncol. 2010 Jul 20;28(21):3516-24. doi: 10.1200/JCO.2009.27.3524. Epub 2010 Jun 21.
- Ladenstein R, Potschger U, Pearson ADJ, Brock P, Luksch R, Castel V, Yaniv I, Papadakis V, Laureys G, Malis J, Balwierz W, Ruud E, Kogner P, Schroeder H, de Lacerda AF, Beck-Popovic M, Bician P, Garami M, Trahair T, Canete A, Ambros PF, Holmes K, Gaze M, Schreier G, Garaventa A, Vassal G, Michon J, Valteau-Couanet D; SIOP Europe Neuroblastoma Group (SIOPEN). Busulfan and melphalan versus carboplatin, etoposide, and melphalan as high-dose chemotherapy for high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): an international, randomised, multi-arm, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Apr;18(4):500-514. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30070-0. Epub 2017 Mar 2.
- Ladenstein R, Potschger U, Valteau-Couanet D, Luksch R, Castel V, Yaniv I, Laureys G, Brock P, Michon JM, Owens C, Trahair T, Chan GCF, Ruud E, Schroeder H, Beck Popovic M, Schreier G, Loibner H, Ambros P, Holmes K, Castellani MR, Gaze MN, Garaventa A, Pearson ADJ, Lode HN. Interleukin 2 with anti-GD2 antibody ch14.18/CHO (dinutuximab beta) in patients with high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12):1617-1629. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30578-3. Epub 2018 Nov 12.
- Morgenstern DA, Potschger U, Moreno L, Papadakis V, Owens C, Ash S, Pasqualini C, Luksch R, Garaventa A, Canete A, Elliot M, Wieczorek A, Laureys G, Kogner P, Malis J, Ruud E, Beck-Popovic M, Schleiermacher G, Valteau-Couanet D, Ladenstein R. Risk stratification of high-risk metastatic neuroblastoma: A report from the HR-NBL-1/SIOPEN study. Pediatr Blood Cancer. 2018 Nov;65(11):e27363. doi: 10.1002/pbc.27363. Epub 2018 Jul 17.
- Berbegall AP, Bogen D, Potschger U, Beiske K, Bown N, Combaret V, Defferrari R, Jeison M, Mazzocco K, Varesio L, Vicha A, Ash S, Castel V, Coze C, Ladenstein R, Owens C, Papadakis V, Ruud E, Amann G, Sementa AR, Navarro S, Ambros PF, Noguera R, Ambros IM. Heterogeneous MYCN amplification in neuroblastoma: a SIOP Europe Neuroblastoma Study. Br J Cancer. 2018 May;118(11):1502-1512. doi: 10.1038/s41416-018-0098-6. Epub 2018 May 14.
- Mueller I, Ehlert K, Endres S, Pill L, Siebert N, Kietz S, Brock P, Garaventa A, Valteau-Couanet D, Janzek E, Hosten N, Zinke A, Barthlen W, Varol E, Loibner H, Ladenstein R, Lode HN. Tolerability, response and outcome of high-risk neuroblastoma patients treated with long-term infusion of anti-GD2 antibody ch14.18/CHO. MAbs. 2018 Jan;10(1):55-61. doi: 10.1080/19420862.2017.1402997. Epub 2017 Dec 5.
- Ladenstein R, Potschger U, Valteau-Couanet D, Luksch R, Castel V, Ash S, Laureys G, Brock P, Michon JM, Owens C, Trahair T, Chi Fung Chan G, Ruud E, Schroeder H, Beck-Popovic M, Schreier G, Loibner H, Ambros P, Holmes K, Castellani MR, Gaze MN, Garaventa A, Pearson ADJ, Lode HN. Investigation of the Role of Dinutuximab Beta-Based Immunotherapy in the SIOPEN High-Risk Neuroblastoma 1 Trial (HR-NBL1). Cancers (Basel). 2020 Jan 28;12(2):309. doi: 10.3390/cancers12020309.
- Bellini A, Potschger U, Bernard V, Lapouble E, Baulande S, Ambros PF, Auger N, Beiske K, Bernkopf M, Betts DR, Bhalshankar J, Bown N, de Preter K, Clement N, Combaret V, Font de Mora J, George SL, Jimenez I, Jeison M, Marques B, Martinsson T, Mazzocco K, Morini M, Muhlethaler-Mottet A, Noguera R, Pierron G, Rossing M, Taschner-Mandl S, Van Roy N, Vicha A, Chesler L, Balwierz W, Castel V, Elliott M, Kogner P, Laureys G, Luksch R, Malis J, Popovic-Beck M, Ash S, Delattre O, Valteau-Couanet D, Tweddle DA, Ladenstein R, Schleiermacher G. Frequency and Prognostic Impact of ALK Amplifications and Mutations in the European Neuroblastoma Study Group (SIOPEN) High-Risk Neuroblastoma Trial (HR-NBL1). J Clin Oncol. 2021 Oct 20;39(30):3377-3390. doi: 10.1200/JCO.21.00086. Epub 2021 Jun 11.
- Holmes K, Potschger U, Pearson ADJ, Sarnacki S, Cecchetto G, Gomez-Chacon J, Squire R, Freud E, Bysiek A, Matthyssens LE, Metzelder M, Monclair T, Stenman J, Rygl M, Rasmussen L, Joseph JM, Irtan S, Avanzini S, Godzinski J, Bjornland K, Elliott M, Luksch R, Castel V, Ash S, Balwierz W, Laureys G, Ruud E, Papadakis V, Malis J, Owens C, Schroeder H, Beck-Popovic M, Trahair T, Forjaz de Lacerda A, Ambros PF, Gaze MN, McHugh K, Valteau-Couanet D, Ladenstein RL; International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma Group (SIOPEN). Influence of Surgical Excision on the Survival of Patients With Stage 4 High-Risk Neuroblastoma: A Report From the HR-NBL1/SIOPEN Study. J Clin Oncol. 2020 Sep 1;38(25):2902-2915. doi: 10.1200/JCO.19.03117. Epub 2020 Jul 8.
- Viprey VF, Gregory WM, Corrias MV, Tchirkov A, Swerts K, Vicha A, Dallorso S, Brock P, Luksch R, Valteau-Couanet D, Papadakis V, Laureys G, Pearson AD, Ladenstein R, Burchill SA. Neuroblastoma mRNAs predict outcome in children with stage 4 neuroblastoma: a European HR-NBL1/SIOPEN study. J Clin Oncol. 2014 Apr 1;32(10):1074-83. doi: 10.1200/JCO.2013.53.3604. Epub 2014 Mar 3.
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- Agentes alquilantes
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- HR-NBL-1.8 / SIOPEN
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