SIOP-Europe (SIOPEN) 的高风险神经母细胞瘤研究 1.8
SIOP-Europe (SIOPEN) 的高风险神经母细胞瘤研究 1
这是欧洲 SIOP 神经母细胞瘤组 (SIOPEN) 在高危神经母细胞瘤（第 2、3、4 和 4 期 MYCN 扩增神经母细胞瘤，第 4 期 MYCN 非扩增诊断时 > 12 个月）中的随机研究。
该方案包括快速、剂量密集的诱导化疗、外周血干细胞采集、尝试完全切除原发肿瘤、清髓性治疗后外周血干细胞拯救、原发肿瘤部位的放射治疗和免疫治疗（R4 随机化 -异维甲酸和 ch14.18/CHO （Dinutuximab beta，Qarziba®）。），有或没有 s.c. 阿地白介素 (IL-2)）。 在 R3 随机分组结束后诊断的患者将不会进行 R4 随机分组。 对于这些患者，使用 ch14.18/CHO 建议在没有 scIL-2 的情况下将抗体作为连续输注作为对照试验之外的护理标准。 ch14.18/CHO 于 2017 年 5 月获得 EMA 上市许可（Qarziba®）。
在诱导阶段，所有患者均根据 R3 随机化结果接受快速 COJEC，该随机化在按计划纳入 630 名患者后于 2017 年 6 月 8 日结束。
诱导治疗后进行外周血干细胞采集 (PBSCH)，并尝试完全切除原发肿瘤。
对于允许 BuMel MAT 随后在诱导结束时进行 PBSCR 的转移反应不足的患者应接受 2 个 TVD（托泊替康、长春新碱、多柔比星）周期。
快速 COJEC 诱导后，局部患者将进行巩固治疗。 诊断时年龄为 12-18 个月、患有 4 期神经母细胞瘤、无 MYCN 扩增且无节段性染色体改变 (SCAs) 的患者被认为具有良好的预后，并且将在原发肿瘤的诱导治疗和手术后停止治疗。
巩固包括基于 R1 随机化结果的 BuMel MAT，然后是外周血干细胞拯救 (PBSCR) 和原发肿瘤部位的放射治疗。
使用 ch14.18/CHO 的 R2 免疫治疗随机化 连续 5 天输注 8 小时（总剂量 (100mg/m²) 加或不加阿地白介素 (IL-2) 与异维甲酸 (13-cis-RA) 交替使用已关闭。
使用 ch14.18/CHO 的修正 R4 免疫治疗随机化 作为连续输注（总剂量 100mg/m²，超过 10 天）联合或不联合阿地白介素 (IL-2) 与异维甲酸 (13-cis-RA) 交替使用已按计划累积，结果等待数据成熟和 DMC 批准。
研究概览
地位
条件
详细说明
在本协议中，术语高危神经母细胞瘤是指患有以下任一疾病的儿童
- 一岁以上的播散性疾病（INSS 4 期：约占所有神经母细胞瘤的 40% 至 50%）或
- 具有 MycN 原癌基因扩增的 INSS 2 期和 3 期疾病 10% 至 20% 的 3 期儿童和偶尔患有 2 期疾病的患者的特征在于肿瘤中 MycN 基因的扩增。 这种生物学特征已清楚地表明与疾病进展导致的复发和死亡风险增加有关。 这些患者可能会受益于非常积极的治疗，并且基于这一假设，他们被纳入了本方案。 包括患有 MYCN 扩增肿瘤的婴儿（诊断时小于 12 个月）。
具有这种表现和年龄的儿童代表了最大的神经母细胞瘤亚群。 在大多数情况下，他们的预后仍然很差，我们预测临床过程和个体患者结果的能力有限。
主要目标：
R0 随机化：R0 于 2002 年 2 月随研究启动而开启，并于 2005 年 11 月关闭。 在 COJEC 诱导期间随机使用 G-CSF 导致建议预防性使用 G-CSF 以预防发热性中性粒细胞减少症的发作（Ladenstein R、Valteau-Couanet D、Brock P 等人。 在高危神经母细胞瘤儿科患者快速 COJEC 诱导期间预防性粒细胞集落刺激因子的随机试验：欧洲 HR-NBL1/SIOPEN 研究。 J 临床肿瘤学杂志。 2010 年 7 月 20 日；3516-24）。
R1 随机化：R1 于 2002 年 2 月随着研究激活而开启，并于 10/2010 关闭，结果显示白消安和美法仑的清髓性治疗 (MAT) 优于连续输注卡铂、依托泊苷和美法仑 (CEM)。 BuMel 现在是标准的 MAT（Ladenstein R、Pötschger U、Pearson ADJ 等。 白消安和美法仑与卡铂、依托泊苷和美法仑作为高风险神经母细胞瘤的高剂量化疗 (HR-NBL1/SIOPEN)：一项国际、随机、多臂、开放标签、3 期试验。 柳叶刀 Oncol。 2017 年 4 月；500-14）。
R2 随机化：R2 在 2006 年 11 月被激活（13-顺式视黄酸 +/- 嵌合 ch14.18/CHO 抗体），2009年7月修改，2013年8月暂停。 R2 随机化测试了以下假设：除了使用 13-顺式视黄酸进行分化治疗外，在 MAT 和自体干细胞移植后使用 ch14.18/CHO 和皮下阿地白介素（IL-2，Proleukin®）进行免疫治疗将改善 3 年高危神经母细胞瘤患者的 EFS (ASCO 2016: Ladenstein R, et al J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 10500))。
R3 随机化：R3 于 2011 年 6 月开放，用于检验与快速 COJEC 相比改良 N7 诱导方案将提高转移反应率或无事件生存期 (EFS) 的假设。 截至6月8日，2017年R3随机化按计划达到630例随机化患者的目标。 两种方案（快速 COJEC 和改良 N7）之间的无事件生存率没有差异，但改良 N7 具有显着更高的 3 级和 4 级毒性特征。 因此，根据从 2002 年到 2005 年开放的 R0 随机化结果，Rapid COJEC 被维持为具有 G-CSF 支持的 SIOPEN 标准诱导治疗。此更改已在协议的修正案 8 中实施。
R4 随机化：R4 于 2014 年 4 月启动。 SIOPEN 长期输注 (LTI) ch14.18/CHO 试验通过延长相同总 ch14.18/CHO 的输注时间成功降低了毒性特征 复发/难治性患者的抗体剂量为 100 mg/m²，连续输注 10 天。 因此，HRNBL1/SIOPEN 研究委员会希望在诱导问题 R3 得到回答并且 HRNBL1/SIOPEN 试验可能结束之前实施这种更有利的免疫治疗给药方案。 考虑到无法在 IL-2 皮下接受所有免疫治疗周期的患者的高 R2 脱落率。 联合治疗组并且在当前的 SIOPEN LTI 试验中没有观察到这种效果，建议解决新 R4 中的 IL-2sc 剂量问题。 因此，sc IL-2 的潜在协同效应将再次用 50% 的原始 s.c. 解决。 IL-2 剂量。 因此 IL-2sc 剂量将减少至 3 x 106 IU IL-2/m2/day s.c.在 HR-NBL1/SIOPEN R4 修正案中，而不是 SIOPEN LTI 试验中使用的 6 x 106 IU IL-2/m2/day s.c。 在每个 IT 课程的第二周，s.c.IL-2 将在第 2、4、6、8、10 天与 ch14.18/CHO 平行进行 ctn 输注，而不是在 SIOPEN LTI 试验中安排的第 2 周的前 5 天。 对于在 2017 年 6 月 8 日（R3 随机分组的结束日期）之后诊断的患者，R4 随机分组结束。 对于这些患者，使用 ch14.18/CHO 建议在没有 scIL-2 的情况下将抗体作为连续输注（总剂量 100 mg/m²，超过 10 天）作为在没有 scIL-2 的对照试验之外的护理标准。 ch14.18/CHO 单克隆抗体（dinutuximab beta，Qarziba®）于 2017 年 5 月获得 EMA 的上市许可。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Ruth L Ladenstein, MD, MBA, cPM
- 电话号码：4750 0043140470
- 邮箱：ruth.ladenstein@ccri.at
学习地点
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Aarhus、丹麦
- 招聘中
- Aarhus Universitetshospital
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Copenhagen、丹麦
- 招聘中
- National State Hospital
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Odense、丹麦
- 招聘中
- University Hospital of Odense
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Skejby、丹麦
- 招聘中
- Skejby Hospital
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Haifa、以色列
- 招聘中
- Rambam Medical Centre
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Petah Tiqwa、以色列
- 招聘中
- Schneider Children's Medical Center of Israel
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Tel Aviv、以色列
- 招聘中
- Sheba Medical Center
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Budapest、匈牙利
- 招聘中
- Madarász Children Hospital Budapest
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Budapest、匈牙利
- 招聘中
- Semmelweis University of Budapest
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Debrecen、匈牙利
- 招聘中
- University of Debrecen
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Pécs、匈牙利
- 招聘中
- University of Pecs
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Szeged、匈牙利
- 招聘中
- University of Szeged
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Graz、奥地利
- 招聘中
- Univ.-Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde Graz
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Innsbruck、奥地利
- 招聘中
- Univ.Klinik f. Kinder-u. Jugendheilkunde Innsbruck
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Linz、奥地利
- 招聘中
- Landes- Kinderklinik Linz
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Salzburg、奥地利
- 招聘中
- St. Johanns Spital LKH Salzburg
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Austra
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Vienna、Austra、奥地利、1090
- 招聘中
- St. Anna Kinderspital
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接触：
- Ruth Ladenstein, MD, MBA, cPM
- 电话号码：4750 0043140470
- 邮箱：ruth.ladenstein@ccri.at
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Athens、希腊
- 招聘中
- "A&P Kyriakou" Children's Hospital
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Athens、希腊
- 招聘中
- Aghia Sophia Children's Hospital
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Heraklion、希腊
- 招聘中
- MITERA Hospital
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Heraklion、希腊
- 招聘中
- PEPAGNH University Hospital
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Ancona、意大利
- 招聘中
- Ospedale G. Salesi
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Bari、意大利
- 招聘中
- Universitŕ degli studi di Bari
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Bergamo、意大利
- 招聘中
- Ospedali Riuniti
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Bologna、意大利
- 招聘中
- Ospedale S. Orsola
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Cagliari、意大利
- 招聘中
- Ospedale Regionale per le Microcitemie
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Cosenza、意大利
- 招聘中
- Azienda Ospedaliera di Cosenza
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Firenze、意大利
- 招聘中
- Azienda Ospedaliera A. Meyer
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Genua、意大利
- 招聘中
- Istituto Giannina Gaslini
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Milano、意大利
- 招聘中
- Istituto Nazionale Tumori di Milano
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Modena、意大利
- 招聘中
- Azienda Ospedal. Univ. di Modena
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Napoli、意大利
- 招聘中
- Sec. Univ. degli Studi di Napoli - Policlinico
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Padova、意大利
- 招聘中
- Clinica di Oncoematologia Pediatrica Padova
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Palermo、意大利
- 招聘中
- Ospedale dei Bambini, Palermo
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Parma、意大利
- 招聘中
- Azienda Ospedaliera Universitaria di Parma-Oncoematologia Pediatrica
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Pavia、意大利
- 招聘中
- Policlinico San Matteo
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Pescara、意大利
- 招聘中
- Ospedale Civile Spirito Santo
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Rimini、意大利
- 招聘中
- Ospedale "Infermi "
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Roma、意大利
- 招聘中
- Policlinico Borgo Roma
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Rome、意大利
- 招聘中
- Ospedale Bambino Gesu
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San Giovanni Rotondo、意大利
- 招聘中
- Casa Sollievo della Sofferenza
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Torino、意大利
- 招聘中
- O.I.R.M. - S. Anna
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Trieste、意大利
- 招聘中
- Istituto per l'Infanzia "Burlo Garofolo"
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Bergen、挪威
- 招聘中
- Haukeland University Hospital
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Oslo、挪威
- 招聘中
- Rikshospitalet
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Tromso、挪威
- 招聘中
- University Hospital of North-Norway
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Prague、捷克语
- 招聘中
- University Hospital Motol
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Banská Bystrica、斯洛伐克
- 招聘中
- University Hospital F. D. Roosevelt
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Ljubljana、斯洛文尼亚、10000
- 招聘中
- University Children's Hospital Ljubljana
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Brussels、比利时
- 招聘中
- Cliniques Universitaires St-Luc
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Brussels、比利时
- 招聘中
- Hôpital des Enfants
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Gent、比利时
- 招聘中
- University Hospital Gent
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Leuven、比利时
- 招聘中
- Uz Gasthuisberg
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Lüttich、比利时
- 招聘中
- CHR Citadelle
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Montegnee、比利时
- 招聘中
- Clinique de l'Esperance
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Dijon、法国
- 招聘中
- Hopital d'Enfants Dijon
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Grenoble、法国
- 招聘中
- CHU de Grenoble
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Le Pellerin、法国
- 招聘中
- Chr Pellegrin
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Lille、法国
- 招聘中
- Centre oscar Lambret de Lille
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Marseille、法国
- 招聘中
- Hopitaux de Marseille La Timone
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Nantes、法国
- 招聘中
- Chr de Nantes
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Paris、法国
- 招聘中
- Institut Curie
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Paris、法国
- 招聘中
- Hôpital Trousseau Paris
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Reims、法国
- 招聘中
- Hôpital American Memorial Hospital
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Saint Etienne、法国
- 招聘中
- CHU-Saint Etienne
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Strasbourg、法国
- 招聘中
- Hopital de Hautepierre
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Toulouse、法国
- 招聘中
- Hôpital D'Enfants de Toulouse
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Villejuif、法国
- 招聘中
- Institut Gustave Roussy
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Bialystok、波兰
- 招聘中
- Medical University of Bialystok
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Bydgoszcz、波兰
- 招聘中
- Medical University of Bydgoszcz
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Chorzów、波兰
- 招聘中
- Childrens' Hospital in Chorzów
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Gdansk、波兰
- 招聘中
- Medical University in Gdansk
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Katowice、波兰
- 招聘中
- Upper Silesian Centre of Child and Mother's Care
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Kraków、波兰
- 招聘中
- University Children's Hospital
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Lublin、波兰
- 招聘中
- Children's University Hospital in Lublin
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Poznan、波兰
- 招聘中
- University of Medical Sciences Poznan
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Warschau、波兰
- 招聘中
- Institute Mother and Child
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Wroclaw、波兰
- 招聘中
- Wroclaw Medical University
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Adelaide、澳大利亚
- 招聘中
- Women and Children´s Hospital
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Brisbane、澳大利亚
- 招聘中
- Lady Cilento Children´s Hospital
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Newcastle、澳大利亚
- 招聘中
- John Hunter Children's Hospital
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Parkville、澳大利亚
- 招聘中
- Royal Children's Hospital Melbourne
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Sydney、澳大利亚
- 招聘中
- Sydney Children's Hospital
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Westmead、澳大利亚
- 招聘中
- Children´s Hospital Westmead
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Dublin、爱尔兰
- 招聘中
- Dublin: OLHSC
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Göteburg、瑞典
- 招聘中
- Queen Silvia's Children's Hospital
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Linkoping、瑞典
- 招聘中
- Childrens Hospital Linkoping
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Geneva、瑞士
- 招聘中
- University Children's Hospital
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Lausanne、瑞士
- 招聘中
- CHUV
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Aberdeen、英国
- 招聘中
- Aberdeen: Royal Aberdeen Children's Hospital
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Belfast、英国
- 招聘中
- Royal Belfast Hospital for Sick Children
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Birmingham、英国
- 招聘中
- Birmingham Children's Hospital
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Bristol、英国
- 招聘中
- Bristol Royal Hospital for Children
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Cambridge、英国
- 招聘中
- Addenbrooke's NHS Trust
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Cardiff、英国
- 招聘中
- LLandough Hospital
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Edinburgh、英国
- 招聘中
- Edinburgh Royal Hospital for Sick Children
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Glasgow、英国
- 招聘中
- Glasgow Royal Hospital for Sick Children
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Leeds、英国
- 招聘中
- Leeds: St James's University Hospital
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Leicester、英国
- 招聘中
- Leicester Royal Infirmary
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Liverpool、英国
- 招聘中
- Liverpool: Alder Hey Children's Hospital
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London、英国
- 招聘中
- Great Ormond Street Hospital
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London、英国
- 招聘中
- St Bartholomew's Hospital
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London、英国
- 招聘中
- UCLH University College London Hospital
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Manchester、英国
- 招聘中
- Royal Manchester Children's Hospital
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Newcastle、英国
- 招聘中
- Newcastle: Royal Victoria Infirmary
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Nottingham、英国
- 招聘中
- Nottingham: Queen's Medical Centre
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Oxford、英国
- 招聘中
- Oxford: John Radcliffe Hospital
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Sheffield、英国
- 招聘中
- Sheffield Children's Hospital
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Southhampton、英国
- 招聘中
- Southampton General Hospital
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Sutton、英国
- 招聘中
- Royal Marsden Hospital
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Lissabon、葡萄牙
- 招聘中
- Ipofg-Crl
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Alicante、西班牙
- 招聘中
- H. General de Alicante
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Barcelona、西班牙
- 招聘中
- Hospital Vall d'Hebron
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Bilbao、西班牙
- 招聘中
- Hospital de Cruces
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Jaen、西班牙
- 招聘中
- Complejo Hospitalario de Jaén
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La Coruna、西班牙
- 招聘中
- H . Materno-Infantil Teresa Herrera
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Madrid、西班牙
- 招聘中
- Hospital 12 de Octubre
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Madrid、西班牙
- 招聘中
- H. Monteprincipe
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Oviedo、西班牙
- 招聘中
- H Central de Asturias
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Salamanca、西班牙
- 招聘中
- H. C. U. de Salamanca
-
San Sebastián、西班牙
- 招聘中
- H. de Donostia Ntra. Sra. de Aranzazu
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Santiago De Compostela、西班牙
- 招聘中
- H. General de Galicia
-
Sevilla、西班牙
- 招聘中
- Hospital Virgen del Rocío
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Valencia、西班牙
- 招聘中
- Carlos Haya
-
Valencia、西班牙
- 招聘中
- Hospital Infantil La Fe
-
Zaragoza、西班牙
- 招聘中
- H Clinico-Universitario
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
• 根据国际神经母细胞瘤分期系统(INSS) 确定神经母细胞瘤的诊断。
- 年龄在 21 岁以下。
高危神经母细胞瘤定义为：
- 具有 MYCN 放大的 INSS 2、3、4 和 4 阶段，或
- 诊断时年龄 > 12 个月，无 MYCN 扩增的 INSS 4 期
- 除了一个周期的依托泊苷和卡铂 (VP16/Carbo) 之外，之前未接受过任何化疗的患者。 在这种情况下，患者将接受快速 COJEC 诱导，并且第一个快速 COJEC 周期可能会被第一个周期 VP16/Carbo（依托泊苷/卡铂）取代。
- 书面知情同意书，包括父母或未成年人法定监护人的同意，如果满足随机化标准，则进入随机化研究。
- 可用于确定生物学预后因素的肿瘤细胞材料。
- 有生育能力的女性妊娠试验必须呈阴性。 有生育能力的患者必须同意使用有效的节育方法。 哺乳期女性患者必须同意停止哺乳。
- 在诊断后 6 周内向数据中心注册所有资格标准。
- 临时随访 5 年。
- 国家和地方伦理委员会批准。
排除标准：
关于研究纳入标准的任何否定回答
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学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：R0：COJEC 加 G-CSF
在诱导治疗（快速 COJEC）期间随机分配至 G-CSF 的患者在最后一次化疗剂量后 24 小时开始接受单次每日皮下注射 5 微克/千克/天 G-CSF（非格司亭）。
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在诱导治疗期间给予卡铂（R3 随机化：快速 COJEC 组）
其他名称：
在诱导治疗期间给予依托泊苷（R3 随机分组）
其他名称：
在诱导治疗期间给予顺铂（两个 R3 随机分组）
其他名称：
在诱导治疗期间给予环磷酰胺（R3 随机分组）
其他名称：
在诱导治疗期间给予 G-CSF
其他名称：
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有源比较器：R0：COJEC
无非格司亭的诱导治疗 (COJEC) 随机分配至单独快速 COJEC 的患者将接受无 G-CSF 的诱导治疗
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在诱导治疗期间给予卡铂（R3 随机化：快速 COJEC 组）
其他名称：
在诱导治疗期间给予依托泊苷（R3 随机分组）
其他名称：
在诱导治疗期间给予顺铂（两个 R3 随机分组）
其他名称：
在诱导治疗期间给予环磷酰胺（R3 随机分组）
其他名称：
在快速 COJEC 和改良 N7 治疗期间给予
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有源比较器：R1：BuMel 垫
BuMel MAT 方案包括口服白消安和短期静脉注射。 输注美法仑。 2007 年 7 月（修正案 3）口服白消安改为静脉注射。 白消安 (Busilvex) |
如果静脉注射
白消安不可用，但允许使用口服白消安，但不推荐。
其他名称：
在 MAT 治疗期间给予美法仑
其他名称：
|
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实验性的：R1：CEM垫
CEM MAT 方案使用三种药物：卡铂的剂量必须基于肾功能，浓度与时间曲线 (AUC) 下的目标面积为 16.4 mg/ml.min，
依托泊苷 350 mg/m2/疗程和马法兰 210 mg/m2/疗程
|
在诱导治疗期间给予卡铂（R3 随机化：快速 COJEC 组）
其他名称：
在诱导治疗期间给予依托泊苷（R3 随机分组）
其他名称：
在 MAT 治疗期间给予美法仑
其他名称：
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|
有源比较器：R2：ch14.18/CHO
ch14.18/CHO 以 20 mg/m2/天的剂量给药，每 4 周给药 5 天，共 5 个疗程
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在 MRD 治疗期间给予 ch14.18/CHO 抗体
其他名称：
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实验性的：R2：ch14.18/CHO 加阿地白介素
患者随机接受 ch14.18/CHO 加阿地白介素
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在 MRD 治疗期间给予 ch14.18/CHO 抗体
其他名称：
在 MRD 治疗期间，阿地白介素被随机分配至 IL-2 组患者
其他名称：
|
|
有源比较器：R3：COJEC 感应
快速 COJEC 诱导治疗应用超过十周；每十天提供三种不同的课程： 课程 A（第 0 天和第 40 天提供）：长春新碱、卡铂和依托泊苷 课程 B（第 10、30、50 和 70 天提供）：长春新碱和顺铂 课程 C（第 20 和 60 天提供）：长春新碱、依托泊苷, 和环磷酰胺 |
在诱导治疗期间给予卡铂（R3 随机化：快速 COJEC 组）
其他名称：
在诱导治疗期间给予依托泊苷（R3 随机分组）
其他名称：
在诱导治疗期间给予顺铂（两个 R3 随机分组）
其他名称：
在诱导治疗期间给予环磷酰胺（R3 随机分组）
其他名称：
在快速 COJEC 和改良 N7 治疗期间给予
|
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实验性的：R3：改良N7
改良的 N7 诱导是一种剂量密集的诱导化疗方案，包括两种假定的非交叉耐药药物组合：高剂量环磷酰胺加多柔比星/长春新碱 (CAV) 和高剂量顺铂/依托泊苷 (P/E)。
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在诱导治疗期间给予依托泊苷（R3 随机分组）
其他名称：
在诱导治疗期间给予顺铂（两个 R3 随机分组）
其他名称：
在诱导治疗期间给予环磷酰胺（R3 随机分组）
其他名称：
在快速 COJEC 和改良 N7 治疗期间给予
在诱导治疗期间给予多柔比星（R3 臂改良 N7）
其他名称：
|
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有源比较器：R4: cnt inf ch14.18/CHO
ch14.18/CHO 以 100mg/m2 的累积剂量连续输注 10 天。
患者接受 5 个周期的 ch14.18/CHO
|
在 MRD 治疗期间给予 ch14.18/CHO 抗体
其他名称：
|
|
实验性的：R4：cnt inf ch14.18/CHO 加阿地白介素
ch14.18/CHO 以 100mg/m2 的累积剂量连续输注 10 天。 患者接受 5 个周期的 ch14.18/CHO。 此外，在 ch14.18/CHO 期间的第 1 至 5 天以及第 9、11、13、15 和 17 天，阿地白介素的剂量为 3 x 10e6 输液 |
在 MRD 治疗期间给予 ch14.18/CHO 抗体
其他名称：
在 MRD 治疗期间，阿地白介素被随机分配至 IL-2 组患者
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
无事件生存期（R1：MAT 疗法）
大体时间：长达三年
|
主要终点是从第一次 R1 随机化之日起计算的无事件生存期 (EFS)。 以下被视为事件：
在最后一次随访评估之日考虑无事件失访患者。 R1 已于 2010 年 10 月关闭，因为 R1 随机化结果显示，在高风险神经母细胞瘤患者中，使用白消安和美法仑 (BuMel) 进行清髓性治疗 (MAT) 比连续输注卡铂、依托泊苷和美法仑 (CEM) 进行清髓性清髓治疗 (MAT) 具有显着优势。 BuMel 现在是标准的垫子。 |
长达三年
|
|
无事件生存期（免疫疗法）
大体时间：长达三年
|
2006 年 11 月启动了比较 ch14.18/CHO 和 13-顺式视黄酸与单独 13-顺式视黄酸免疫疗法的 R2 随机化。 它于 2009 年 7 月进行了修订，比较了含或不含阿地白介素 (IL-2) 的抗 GD2 抗体 ch14.18/CHO 的免疫疗法。 2014 年修订了免疫治疗随机化（R4 随机化）。 ch14.18/CHO 抗体以连续输注的形式给予，随机化一直持续到达到 R3 随机化所需的患者数量 主要终点是从第二次随机分组之日起计算的 3 年无事件生存期。 以下将被视为事件：
没有事件而失访的患者将在他们最后一次随访评估的日期被删失。 |
长达三年
|
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完全转移反应（R3：诱导治疗）
大体时间：长达 95 天
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R3 随机化比较两种不同的诱导治疗方案，快速 COJEC 和改良 N7。 诱导后完全转移反应定义为：
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长达 95 天
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无事件生存（R3：诱导治疗）
大体时间：长达三年
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R3 随机化比较两种不同的诱导治疗方案，快速 COJEC 和改良 N7。 主要终点是从 R3 随机化日期计算的无事件生存期。 以下将被计算为事件：
没有事件而失访的患者将在他们最后一次随访评估的日期被删失 |
长达三年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Ruth L Ladenstein, MD, MBA, cPM、St. Anna Kinderkrebsforschung
出版物和有用的链接
一般刊物
- Ladenstein R, Valteau-Couanet D, Brock P, Yaniv I, Castel V, Laureys G, Malis J, Papadakis V, Lacerda A, Ruud E, Kogner P, Garami M, Balwierz W, Schroeder H, Beck-Popovic M, Schreier G, Machin D, Potschger U, Pearson A. Randomized Trial of prophylactic granulocyte colony-stimulating factor during rapid COJEC induction in pediatric patients with high-risk neuroblastoma: the European HR-NBL1/SIOPEN study. J Clin Oncol. 2010 Jul 20;28(21):3516-24. doi: 10.1200/JCO.2009.27.3524. Epub 2010 Jun 21.
- Ladenstein R, Potschger U, Pearson ADJ, Brock P, Luksch R, Castel V, Yaniv I, Papadakis V, Laureys G, Malis J, Balwierz W, Ruud E, Kogner P, Schroeder H, de Lacerda AF, Beck-Popovic M, Bician P, Garami M, Trahair T, Canete A, Ambros PF, Holmes K, Gaze M, Schreier G, Garaventa A, Vassal G, Michon J, Valteau-Couanet D; SIOP Europe Neuroblastoma Group (SIOPEN). Busulfan and melphalan versus carboplatin, etoposide, and melphalan as high-dose chemotherapy for high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): an international, randomised, multi-arm, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Apr;18(4):500-514. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30070-0. Epub 2017 Mar 2.
- Ladenstein R, Potschger U, Valteau-Couanet D, Luksch R, Castel V, Yaniv I, Laureys G, Brock P, Michon JM, Owens C, Trahair T, Chan GCF, Ruud E, Schroeder H, Beck Popovic M, Schreier G, Loibner H, Ambros P, Holmes K, Castellani MR, Gaze MN, Garaventa A, Pearson ADJ, Lode HN. Interleukin 2 with anti-GD2 antibody ch14.18/CHO (dinutuximab beta) in patients with high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12):1617-1629. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30578-3. Epub 2018 Nov 12.
- Morgenstern DA, Potschger U, Moreno L, Papadakis V, Owens C, Ash S, Pasqualini C, Luksch R, Garaventa A, Canete A, Elliot M, Wieczorek A, Laureys G, Kogner P, Malis J, Ruud E, Beck-Popovic M, Schleiermacher G, Valteau-Couanet D, Ladenstein R. Risk stratification of high-risk metastatic neuroblastoma: A report from the HR-NBL-1/SIOPEN study. Pediatr Blood Cancer. 2018 Nov;65(11):e27363. doi: 10.1002/pbc.27363. Epub 2018 Jul 17.
- Berbegall AP, Bogen D, Potschger U, Beiske K, Bown N, Combaret V, Defferrari R, Jeison M, Mazzocco K, Varesio L, Vicha A, Ash S, Castel V, Coze C, Ladenstein R, Owens C, Papadakis V, Ruud E, Amann G, Sementa AR, Navarro S, Ambros PF, Noguera R, Ambros IM. Heterogeneous MYCN amplification in neuroblastoma: a SIOP Europe Neuroblastoma Study. Br J Cancer. 2018 May;118(11):1502-1512. doi: 10.1038/s41416-018-0098-6. Epub 2018 May 14.
- Mueller I, Ehlert K, Endres S, Pill L, Siebert N, Kietz S, Brock P, Garaventa A, Valteau-Couanet D, Janzek E, Hosten N, Zinke A, Barthlen W, Varol E, Loibner H, Ladenstein R, Lode HN. Tolerability, response and outcome of high-risk neuroblastoma patients treated with long-term infusion of anti-GD2 antibody ch14.18/CHO. MAbs. 2018 Jan;10(1):55-61. doi: 10.1080/19420862.2017.1402997. Epub 2017 Dec 5.
- Ladenstein R, Potschger U, Valteau-Couanet D, Luksch R, Castel V, Ash S, Laureys G, Brock P, Michon JM, Owens C, Trahair T, Chi Fung Chan G, Ruud E, Schroeder H, Beck-Popovic M, Schreier G, Loibner H, Ambros P, Holmes K, Castellani MR, Gaze MN, Garaventa A, Pearson ADJ, Lode HN. Investigation of the Role of Dinutuximab Beta-Based Immunotherapy in the SIOPEN High-Risk Neuroblastoma 1 Trial (HR-NBL1). Cancers (Basel). 2020 Jan 28;12(2):309. doi: 10.3390/cancers12020309.
- Bellini A, Potschger U, Bernard V, Lapouble E, Baulande S, Ambros PF, Auger N, Beiske K, Bernkopf M, Betts DR, Bhalshankar J, Bown N, de Preter K, Clement N, Combaret V, Font de Mora J, George SL, Jimenez I, Jeison M, Marques B, Martinsson T, Mazzocco K, Morini M, Muhlethaler-Mottet A, Noguera R, Pierron G, Rossing M, Taschner-Mandl S, Van Roy N, Vicha A, Chesler L, Balwierz W, Castel V, Elliott M, Kogner P, Laureys G, Luksch R, Malis J, Popovic-Beck M, Ash S, Delattre O, Valteau-Couanet D, Tweddle DA, Ladenstein R, Schleiermacher G. Frequency and Prognostic Impact of ALK Amplifications and Mutations in the European Neuroblastoma Study Group (SIOPEN) High-Risk Neuroblastoma Trial (HR-NBL1). J Clin Oncol. 2021 Oct 20;39(30):3377-3390. doi: 10.1200/JCO.21.00086. Epub 2021 Jun 11.
- Holmes K, Potschger U, Pearson ADJ, Sarnacki S, Cecchetto G, Gomez-Chacon J, Squire R, Freud E, Bysiek A, Matthyssens LE, Metzelder M, Monclair T, Stenman J, Rygl M, Rasmussen L, Joseph JM, Irtan S, Avanzini S, Godzinski J, Bjornland K, Elliott M, Luksch R, Castel V, Ash S, Balwierz W, Laureys G, Ruud E, Papadakis V, Malis J, Owens C, Schroeder H, Beck-Popovic M, Trahair T, Forjaz de Lacerda A, Ambros PF, Gaze MN, McHugh K, Valteau-Couanet D, Ladenstein RL; International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma Group (SIOPEN). Influence of Surgical Excision on the Survival of Patients With Stage 4 High-Risk Neuroblastoma: A Report From the HR-NBL1/SIOPEN Study. J Clin Oncol. 2020 Sep 1;38(25):2902-2915. doi: 10.1200/JCO.19.03117. Epub 2020 Jul 8.
- Viprey VF, Gregory WM, Corrias MV, Tchirkov A, Swerts K, Vicha A, Dallorso S, Brock P, Luksch R, Valteau-Couanet D, Papadakis V, Laureys G, Pearson AD, Ladenstein R, Burchill SA. Neuroblastoma mRNAs predict outcome in children with stage 4 neuroblastoma: a European HR-NBL1/SIOPEN study. J Clin Oncol. 2014 Apr 1;32(10):1074-83. doi: 10.1200/JCO.2013.53.3604. Epub 2014 Mar 3.
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其他研究编号
- HR-NBL-1.8 / SIOPEN
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