Исследование нейробластомы высокого риска 1.8 SIOP-Europe (SIOPEN)
Исследование нейробластомы высокого риска 1 SIOP-Europe (SIOPEN)
Это рандомизированное исследование Европейской группы нейробластомы SIOP (SIOPEN) нейробластомы высокого риска (стадии 2, 3, 4 и 4s MYCN-амплифицированная нейробластома, стадия 4 MYCN без амплификации > 12 месяцев на момент постановки диагноза).
Протокол состоит из быстрой, дозоинтенсивной индукционной химиотерапии, забора стволовых клеток периферической крови, попытки полного удаления первичной опухоли, миелоаблативной терапии с последующим спасением стволовых клеток периферической крови, лучевой терапии в месте первичной опухоли и иммунотерапии (рандомизация R4 - изотретиноин и ch14.18/CHO (Динутуксимаб бета, Карзиба®)), с или без подкожного введения. альдеслейкин (ИЛ-2)). Пациенты с диагнозом после закрытия рандомизации R3 не будут рандомизированы R4. Для этих пациентов использование ch14.18/CHO антитело рекомендуется без scIL-2 в качестве непрерывной инфузии в качестве стандарта лечения вне контролируемых исследований. ch14.18/CHO получило разрешение на продажу от EMA в мае 2017 г. (Qarziba®).
На этапе индукции все пациенты получают Rapid COJEC по результатам рандомизации R3, которая была закрыта 8 июня 2017 г. после включения 630 пациентов, как и планировалось.
После индукционного лечения проводится забор стволовых клеток периферической крови (PBSCH) и предпринимается попытка полного удаления первичной опухоли.
Пациенты с неадекватным метастатическим ответом на BuMel MAT с последующей PBSCR в конце индукции должны получить 2 цикла TVD (топотекан, винкристин, доксорубицин).
После индукции Rapid COJEC локализованные пациенты переходят к консолидации. Считается, что пациенты в возрасте 12-18 месяцев на момент постановки диагноза с нейробластомой 4 стадии, без амплификации MYCN и без сегментарных хромосомных изменений (SCA) имеют хороший прогноз и прекратят лечение после индукционной терапии и операции на первичной опухоли.
Консолидация включает BuMel MAT на основе результатов рандомизации R1 с последующим восстановлением стволовых клеток периферической крови (PBSCR) и лучевой терапией на место первичной опухоли.
Рандомизация иммунотерапии R2 с использованием ch14.18/CHO в виде 8-часовой инфузии в течение 5 дней подряд (общая доза (100 мг/м²) с альдеслейкином (ИЛ-2) или без него, чередующаяся с изотретиноином (13-цис-РА) закрыта.
Измененная рандомизация иммунотерапии R4 с использованием ch14.18/CHO поскольку непрерывная инфузия (общая доза 100 мг/м² в течение 10 дней) с альдеслейкином (ИЛ-2) или без него, чередующаяся с изотретиноином (13-цис-РА), накапливалась в соответствии с планом, а результаты ожидаются в ожидании завершения данных и утверждения DMC.
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
В этом протоколе термин нейробластома высокого риска относится к детям с
- диссеминированное заболевание (4-я стадия INSS: около 40–50% всех нейробластом) в возрасте старше одного или
- Заболевание 2 и 3 стадии INSS с амплификации протоонкогена MycN От 10% до 20% детей со стадией 3 и иногда пациентов со стадией 2 характеризуются амплификации гена MycN в их опухолях. Было ясно показано, что эта биологическая характеристика связана с повышенным риском рецидива и смерти от прогрессирования заболевания. Этим пациентам может помочь очень агрессивное лечение, и, исходя из этой гипотезы, они включены в этот протокол. Включены младенцы (< 12 месяцев на момент постановки диагноза) с амплифицированными опухолями MYCN.
Дети с данным типом проявления и возрастом представляют самую многочисленную подгруппу нейробластом. Их прогноз в большинстве случаев остается неблагоприятным, и наша способность предсказывать клиническое течение и исход у отдельного пациента невелика.
Основные цели:
Рандомизация R0: R0 была открыта с активацией исследования в феврале 2002 г. и закрыта в ноябре 2005 г. Рандомизированное использование Г-КСФ во время индукции COJEC привело к рекомендации профилактического использования Г-КСФ для предотвращения эпизодов фебрильной нейтропении (Ladenstein R, Valteau-Couanet D, Brock P, et al. Рандомизированное исследование профилактического гранулоцитарного колониестимулирующего фактора во время быстрой индукции COJEC у педиатрических пациентов с нейробластомой высокого риска: европейское исследование HR-NBL1/SIOPEN. Дж. Клин Онкол. 20 июля 2010 г.; 3516-24).
Рандомизация R1: R1 была открыта с активацией исследования в феврале 2002 г. и закрыта в октябре 2010 г. после получения результатов, продемонстрировавших значительное превосходство миелоаблативной терапии (МАТ) бусульфаном и мелфаланом над непрерывной инфузией карбоплатина, этопозида и мелфалана (СЕМ). BuMel теперь является стандартным MAT (Ladenstein R, Pötschger U, Pearson ADJ, et al. Бусульфан и мелфалан по сравнению с карбоплатином, этопозидом и мелфаланом в качестве высокодозной химиотерапии нейробластомы высокого риска (HR-NBL1/SIOPEN): международное, рандомизированное, многогрупповое, открытое исследование, фаза 3. Ланцет Онкол. 2017 апр; 500-14).
Рандомизация R2: R2 был активирован в ноябре 2006 г. (13-цис-ретиноевая кислота +/- химерный ch14.18/CHO антитело), измененный в июле 2009 г. и приостановленный в августе 2013 г. Рандомизация R2 проверила гипотезу о том, что иммунотерапия ch14.18/CHO и подкожным введением альдеслейкина (IL-2, Proleukin®) после МАТ и аутологичной трансплантации стволовых клеток, в дополнение к дифференцировочной терапии 13-цис-ретиноевой кислотой, улучшит течение 3 лет. БСВ у пациентов с нейробластомой высокого риска (ASCO 2016: Ladenstein R, et al J Clin Oncol 34, 2016 (приложение; абзац 10500)).
Рандомизация R3: R3 была открыта в июне 2011 года и проверяет гипотезу о том, что модифицированный режим индукции N7 улучшит частоту метастатического ответа или бессобытийную выживаемость (EFS) по сравнению с Rapid COJEC. По состоянию на 8 июня 2017 г. рандомизация R3 достигла цели в 630 рандомизированных пациентов, как и планировалось. Не было различий в бессобытийной выживаемости между обоими режимами (Rapid COJEC и модифицированный N7), но модифицированный N7 имел значительно более высокий профиль токсичности 3 и 4 степени. Таким образом, Rapid COJEC сохраняется в качестве стандартного индукционного лечения SIOPEN с поддержкой G-CSF на основании результатов рандомизации R0, открытой с 2002 по 2005 г. Это изменение было реализовано в поправке 8 к протоколу.
Рандомизация R4: R4 был активирован в апреле 2014 года. Длительная инфузия SIOPEN (LTI) ch14.18/CHO испытание успешно снизило профиль токсичности за счет увеличения времени инфузии того же общего количества ch14.18/CHO доза антител 100 мг/м² до 10 дней непрерывной инфузии у рецидивирующих/рефрактерных пациентов. Следовательно, исследовательский комитет HRNBL1/SIOPEN пожелал внедрить этот более благоприятный график дозирования иммунотерапии до тех пор, пока не будет дан ответ на вводной вопрос R3 и исследование HRNBL1/SIOPEN не может быть закрыто. Принимая во внимание высокий процент выбывших пациентов из группы R2, неспособных пройти все циклы иммунотерапии в группе ИЛ-2 подкожно. в группе комбинированного лечения и не наблюдая этого эффекта в текущем исследовании SIOPEN LTI, предлагается рассмотреть дозу IL-2sc в новом R4. Таким образом, потенциальный синергетический эффект подкожного введения ИЛ-2 будет снова устранен при введении 50% исходного подкожного введения. доза ИЛ-2. Таким образом, доза ИЛ-2 подкожно будет снижена до 3 x 106 МЕ ИЛ-2/м2/день подкожно. в поправке HR-NBL1/SIOPEN R4 вместо 6 x 106 МЕ IL-2/м2/день подкожно, как это использовалось в исследовании SIOPEN LTI. На второй неделе каждого курса ИТ п/к ИЛ-2 будет даваться в дни 2, 4, 6, 8, 10 параллельно с гл.14.18/СНО. инфузия ctn, а не в течение первых 5 дней 2-й недели, как это запланировано в исследовании SIOPEN LTI. Рандомизация R4 закрыта для пациентов с диагнозом после 8 июня 2017 г., даты закрытия рандомизации R3. Для этих пациентов использование ch14.18/CHO антитело рекомендуется без scIL-2 в виде непрерывной инфузии (общая доза 100 мг/м² в течение 10 дней) в качестве стандарта лечения вне контролируемых исследований без scIL-2. Моноклональное антитело ch14.18/CHO получило разрешение на продажу от EMA в мае 2017 г. (динутуксимаб бета, Qarziba®).
Тип исследования
Регистрация (Ожидаемый)
Фаза
- Фаза 3
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Ruth L Ladenstein, MD, MBA, cPM
- Номер телефона: 4750 0043140470
- Электронная почта: ruth.ladenstein@ccri.at
Места учебы
-
-
-
Adelaide, Австралия
- Рекрутинг
- Women and Children´s Hospital
-
Brisbane, Австралия
- Рекрутинг
- Lady Cilento Children´s Hospital
-
Newcastle, Австралия
- Рекрутинг
- John Hunter Children's Hospital
-
Parkville, Австралия
- Рекрутинг
- Royal Children's Hospital Melbourne
-
Sydney, Австралия
- Рекрутинг
- Sydney Children's Hospital
-
Westmead, Австралия
- Рекрутинг
- Children´s Hospital Westmead
-
-
-
-
-
Graz, Австрия
- Рекрутинг
- Univ.-Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde Graz
-
Innsbruck, Австрия
- Рекрутинг
- Univ.Klinik f. Kinder-u. Jugendheilkunde Innsbruck
-
Linz, Австрия
- Рекрутинг
- Landes- Kinderklinik Linz
-
Salzburg, Австрия
- Рекрутинг
- St. Johanns Spital LKH Salzburg
-
-
Austra
-
Vienna, Austra, Австрия, 1090
- Рекрутинг
- St. Anna Kinderspital
-
Контакт:
- Ruth Ladenstein, MD, MBA, cPM
- Номер телефона: 4750 0043140470
- Электронная почта: ruth.ladenstein@ccri.at
-
-
-
-
-
Brussels, Бельгия
- Рекрутинг
- Cliniques Universitaires St-Luc
-
Brussels, Бельгия
- Рекрутинг
- Hopital des Enfants
-
Gent, Бельгия
- Рекрутинг
- University Hospital Gent
-
Leuven, Бельгия
- Рекрутинг
- UZ Gasthuisberg
-
Lüttich, Бельгия
- Рекрутинг
- CHR Citadelle
-
Montegnee, Бельгия
- Рекрутинг
- Clinique de l'Esperance
-
-
-
-
-
Budapest, Венгрия
- Рекрутинг
- Madarász Children Hospital Budapest
-
Budapest, Венгрия
- Рекрутинг
- Semmelweis University of Budapest
-
Debrecen, Венгрия
- Рекрутинг
- University of Debrecen
-
Pécs, Венгрия
- Рекрутинг
- University of Pecs
-
Szeged, Венгрия
- Рекрутинг
- University of Szeged
-
-
-
-
-
Athens, Греция
- Рекрутинг
- "A&P Kyriakou" Children's Hospital
-
Athens, Греция
- Рекрутинг
- Aghia Sophia Children's Hospital
-
Heraklion, Греция
- Рекрутинг
- Mitera Hospital
-
Heraklion, Греция
- Рекрутинг
- PEPAGNH University Hospital
-
-
-
-
-
Aarhus, Дания
- Рекрутинг
- Aarhus Universitetshospital
-
Copenhagen, Дания
- Рекрутинг
- National State Hospital
-
Odense, Дания
- Рекрутинг
- University Hospital of Odense
-
Skejby, Дания
- Рекрутинг
- Skejby Hospital
-
-
-
-
-
Haifa, Израиль
- Рекрутинг
- Rambam Medical Centre
-
Petah Tiqwa, Израиль
- Рекрутинг
- Schneider Children's Medical Center of Israel
-
Tel Aviv, Израиль
- Рекрутинг
- Sheba Medical Center
-
-
-
-
-
Dublin, Ирландия
- Рекрутинг
- Dublin: OLHSC
-
-
-
-
-
Alicante, Испания
- Рекрутинг
- H. General de Alicante
-
Barcelona, Испания
- Рекрутинг
- Hospital Vall d'Hebrón
-
Bilbao, Испания
- Рекрутинг
- Hospital De Cruces
-
Jaen, Испания
- Рекрутинг
- Complejo Hospitalario de Jaén
-
La Coruna, Испания
- Рекрутинг
- H . Materno-Infantil Teresa Herrera
-
Madrid, Испания
- Рекрутинг
- Hospital 12 de Octubre
-
Madrid, Испания
- Рекрутинг
- H. Monteprincipe
-
Oviedo, Испания
- Рекрутинг
- H Central de Asturias
-
Salamanca, Испания
- Рекрутинг
- H. C. U. de Salamanca
-
San Sebastián, Испания
- Рекрутинг
- H. de Donostia Ntra. Sra. de Aranzazu
-
Santiago De Compostela, Испания
- Рекрутинг
- H. General de Galicia
-
Sevilla, Испания
- Рекрутинг
- Hospital Virgen del Rocio
-
Valencia, Испания
- Рекрутинг
- Carlos Haya
-
Valencia, Испания
- Рекрутинг
- Hospital Infantil La Fe
-
Zaragoza, Испания
- Рекрутинг
- H Clinico-Universitario
-
-
-
-
-
Ancona, Италия
- Рекрутинг
- Ospedale G. Salesi
-
Bari, Италия
- Рекрутинг
- Universitŕ degli studi di Bari
-
Bergamo, Италия
- Рекрутинг
- Ospedali Riuniti
-
Bologna, Италия
- Рекрутинг
- Ospedale S. Orsola
-
Cagliari, Италия
- Рекрутинг
- Ospedale Regionale per le Microcitemie
-
Cosenza, Италия
- Рекрутинг
- Azienda Ospedaliera di Cosenza
-
Firenze, Италия
- Рекрутинг
- Azienda Ospedaliera A. Meyer
-
Genua, Италия
- Рекрутинг
- Istituto Giannina Gaslini
-
Milano, Италия
- Рекрутинг
- Istituto Nazionale Tumori di Milano
-
Modena, Италия
- Рекрутинг
- Azienda Ospedal. Univ. di Modena
-
Napoli, Италия
- Рекрутинг
- Sec. Univ. degli Studi di Napoli - Policlinico
-
Padova, Италия
- Рекрутинг
- Clinica di Oncoematologia Pediatrica Padova
-
Palermo, Италия
- Рекрутинг
- Ospedale dei Bambini, Palermo
-
Parma, Италия
- Рекрутинг
- Azienda Ospedaliera Universitaria di Parma-Oncoematologia Pediatrica
-
Pavia, Италия
- Рекрутинг
- Policlinico San Matteo
-
Pescara, Италия
- Рекрутинг
- Ospedale Civile Spirito Santo
-
Rimini, Италия
- Рекрутинг
- Ospedale "Infermi "
-
Roma, Италия
- Рекрутинг
- Policlinico Borgo Roma
-
Rome, Италия
- Рекрутинг
- Ospedale Bambino Gesù
-
San Giovanni Rotondo, Италия
- Рекрутинг
- Casa Sollievo Della Sofferenza
-
Torino, Италия
- Рекрутинг
- O.I.R.M. - S. Anna
-
Trieste, Италия
- Рекрутинг
- Istituto per l'Infanzia "Burlo Garofolo"
-
-
-
-
-
Bergen, Норвегия
- Рекрутинг
- Haukeland University Hospital
-
Oslo, Норвегия
- Рекрутинг
- Rikshospitalet
-
Tromso, Норвегия
- Рекрутинг
- University Hospital of North-Norway
-
-
-
-
-
Bialystok, Польша
- Рекрутинг
- Medical University of Bialystok
-
Bydgoszcz, Польша
- Рекрутинг
- Medical University of Bydgoszcz
-
Chorzów, Польша
- Рекрутинг
- Childrens' Hospital in Chorzów
-
Gdansk, Польша
- Рекрутинг
- Medical University in Gdansk
-
Katowice, Польша
- Рекрутинг
- Upper Silesian Centre of Child and Mother's Care
-
Kraków, Польша
- Рекрутинг
- University Children's Hospital
-
Lublin, Польша
- Рекрутинг
- Children's University Hospital in Lublin
-
Poznan, Польша
- Рекрутинг
- University of Medical Sciences Poznan
-
Warschau, Польша
- Рекрутинг
- Institute Mother and Child
-
Wroclaw, Польша
- Рекрутинг
- Wroclaw Medical University
-
-
-
-
-
Lissabon, Португалия
- Рекрутинг
- Ipofg-Crl
-
-
-
-
-
Banská Bystrica, Словакия
- Рекрутинг
- University Hospital F. D. Roosevelt
-
-
-
-
-
Ljubljana, Словения, 10000
- Рекрутинг
- University Children's Hospital Ljubljana
-
-
-
-
-
Aberdeen, Соединенное Королевство
- Рекрутинг
- Aberdeen: Royal Aberdeen Children's Hospital
-
Belfast, Соединенное Королевство
- Рекрутинг
- Royal Belfast Hospital for Sick Children
-
Birmingham, Соединенное Королевство
- Рекрутинг
- Birmingham Children's Hospital
-
Bristol, Соединенное Королевство
- Рекрутинг
- Bristol Royal Hospital for Children
-
Cambridge, Соединенное Королевство
- Рекрутинг
- Addenbrooke's NHS Trust
-
Cardiff, Соединенное Королевство
- Рекрутинг
- LLandough Hospital
-
Edinburgh, Соединенное Королевство
- Рекрутинг
- Edinburgh Royal Hospital for Sick Children
-
Glasgow, Соединенное Королевство
- Рекрутинг
- Glasgow Royal Hospital for Sick Children
-
Leeds, Соединенное Королевство
- Рекрутинг
- Leeds: St James's University Hospital
-
Leicester, Соединенное Королевство
- Рекрутинг
- Leicester Royal Infirmary
-
Liverpool, Соединенное Королевство
- Рекрутинг
- Liverpool: Alder Hey Children's Hospital
-
London, Соединенное Королевство
- Рекрутинг
- Great Ormond Street Hospital
-
London, Соединенное Королевство
- Рекрутинг
- St Bartholomew's Hospital
-
London, Соединенное Королевство
- Рекрутинг
- UCLH University College London Hospital
-
Manchester, Соединенное Королевство
- Рекрутинг
- Royal Manchester Children's Hospital
-
Newcastle, Соединенное Королевство
- Рекрутинг
- Newcastle: Royal Victoria Infirmary
-
Nottingham, Соединенное Королевство
- Рекрутинг
- Nottingham: Queen's Medical Centre
-
Oxford, Соединенное Королевство
- Рекрутинг
- Oxford: John Radcliffe Hospital
-
Sheffield, Соединенное Королевство
- Рекрутинг
- Sheffield Children's Hospital
-
Southhampton, Соединенное Королевство
- Рекрутинг
- Southampton General Hospital
-
Sutton, Соединенное Королевство
- Рекрутинг
- Royal Marsden Hospital
-
-
-
-
-
Dijon, Франция
- Рекрутинг
- Hopital d'Enfants Dijon
-
Grenoble, Франция
- Рекрутинг
- CHU de Grenoble
-
Le Pellerin, Франция
- Рекрутинг
- Chr Pellegrin
-
Lille, Франция
- Рекрутинг
- Centre oscar Lambret de Lille
-
Marseille, Франция
- Рекрутинг
- Hopitaux de Marseille La Timone
-
Nantes, Франция
- Рекрутинг
- Chr de Nantes
-
Paris, Франция
- Рекрутинг
- Institut CURIE
-
Paris, Франция
- Рекрутинг
- Hôpital Trousseau Paris
-
Reims, Франция
- Рекрутинг
- Hôpital American Memorial Hospital
-
Saint Etienne, Франция
- Рекрутинг
- CHU-Saint Etienne
-
Strasbourg, Франция
- Рекрутинг
- Hôpital de Hautepierre
-
Toulouse, Франция
- Рекрутинг
- Hôpital D'Enfants de Toulouse
-
Villejuif, Франция
- Рекрутинг
- Institut Gustave Roussy
-
-
-
-
-
Prague, Чехия
- Рекрутинг
- University Hospital Motol
-
-
-
-
-
Geneva, Швейцария
- Рекрутинг
- University Children's Hospital
-
Lausanne, Швейцария
- Рекрутинг
- CHUV
-
-
-
-
-
Göteburg, Швеция
- Рекрутинг
- Queen Silvia's Children's Hospital
-
Linkoping, Швеция
- Рекрутинг
- Childrens Hospital Linkoping
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
• Установленный диагноз нейробластомы в соответствии с Международной системой стадирования нейробластомы (INSS).
- Возраст до 21 года.
Нейробластома высокого риска определяется как:
- INSS стадии 2, 3, 4 и 4 с усилением MYCN или
- Стадия 4 INSS без амплификации MYCN в возрасте > 12 месяцев на момент постановки диагноза
- Пациенты, ранее не получавшие химиотерапию, за исключением одного цикла этопозида и карбоплатина (VP16/Carbo). В этой ситуации пациенты будут получать индукционную терапию Rapid COJEC, и первый цикл Rapid COJEC может быть заменен первым циклом VP16/Carbo (этопозид/карбоплатин).
- Письменное информированное согласие, включая согласие родителей или законного опекуна несовершеннолетних, на участие в рандомизированном исследовании при соблюдении критериев рандомизации.
- Материал опухолевых клеток доступен для определения биологических прогностических факторов.
- Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность. Пациентки детородного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контроля над рождаемостью. Кормящие пациентки должны дать согласие на прекращение грудного вскармливания.
- Регистрация всех критериев приемлемости в центре обработки данных в течение 6 недель с момента постановки диагноза.
- Предварительное наблюдение 5 лет.
- Одобрение национального и местного этического комитета.
Критерий исключения:
Любой отрицательный ответ относительно критериев включения в исследование
-
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: R0: COJEC плюс G-CSF
Пациенты, рандомизированные в группу G-CSF во время индукционного лечения (Rapid COJEC), получали однократную ежедневную подкожную инъекцию 5 мкг/кг/сут G-CSF (филграстим), начиная через 24 часа после последней дозы химиотерапии.
|
Карбоплатин вводят во время индукционного лечения (рандомизация R3: группа Rapid COJEC)
Другие имена:
Этопозид вводят во время индукционного лечения (обе группы рандомизации R3).
Другие имена:
Цисплатин вводят во время индукционного лечения (обе группы рандомизации R3).
Другие имена:
Циклофосфамид вводят во время индукционного лечения (обе группы рандомизации R3).
Другие имена:
Г-КСФ вводят во время индукционного лечения.
Другие имена:
|
|
Активный компаратор: R0: КОЖЕК
Индукционная терапия (COJEC) без филграстима. Пациенты, рандомизированные в группу Rapid COJEC, будут получать индукционную терапию без G-CSF.
|
Карбоплатин вводят во время индукционного лечения (рандомизация R3: группа Rapid COJEC)
Другие имена:
Этопозид вводят во время индукционного лечения (обе группы рандомизации R3).
Другие имена:
Цисплатин вводят во время индукционного лечения (обе группы рандомизации R3).
Другие имена:
Циклофосфамид вводят во время индукционного лечения (обе группы рандомизации R3).
Другие имена:
назначаемый во время терапии Rapid COJEC и модифицированной терапии N7
|
|
Активный компаратор: R1: Бумел МАТ
Схема BuMel MAT состоит из перорального введения бусульфана и короткого внутривенного введения. настой мелфалана. В июле 2007 г. (поправка 3) пероральный бусульфан был заменен на в/в. Бусульфан (Бусилвекс) |
В случае и.в.
Бусульфан недоступен, использование перорального бусульфана разрешено, хотя и не рекомендуется.
Другие имена:
Мелфалан назначается во время лечения МПТ.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: R1: ЦЕМ-МАТ
В схеме CEM MAT используются три препарата: доза карбоплатина должна основываться на функции почек с целевой площадью под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) 16,4 мг/мл·мин,
этопозид 350 мг/м2/курс и мелфалан 210 мг/м2/курс
|
Карбоплатин вводят во время индукционного лечения (рандомизация R3: группа Rapid COJEC)
Другие имена:
Этопозид вводят во время индукционного лечения (обе группы рандомизации R3).
Другие имена:
Мелфалан назначается во время лечения МПТ.
Другие имена:
|
|
Активный компаратор: R2: ch14.18/CHO
ch14.18/CHO вводят в дозе 20 мг/м2/день в течение пяти дней каждые четыре недели в течение пяти курсов.
|
Во время лечения MRD вводят антитело ch14.18/CHO.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: R2: ch14.18/CHO плюс Альдеслейкин
Пациенты, рандомизированные для получения ch14.18/CHO плюс алдеслейкин
|
Во время лечения MRD вводят антитело ch14.18/CHO.
Другие имена:
Альдеслейкин назначается во время лечения МОБ пациентам, рандомизированным в группу с ИЛ-2.
Другие имена:
|
|
Активный компаратор: R3: индукция COJEC
Быстрая индукционная терапия COJEC проводится в течение десяти недель; каждые десять дней проводятся три разных курса: Курс А (назначается в дни 0 и 40): винкристин, карбоплатин и этопозид Курс В (назначается в дни 10, 30, 50 и 70): винкристин и цисплатин Курс С (назначается в дни 20 и 60): винкристин, этопозид и циклофосфан |
Карбоплатин вводят во время индукционного лечения (рандомизация R3: группа Rapid COJEC)
Другие имена:
Этопозид вводят во время индукционного лечения (обе группы рандомизации R3).
Другие имена:
Цисплатин вводят во время индукционного лечения (обе группы рандомизации R3).
Другие имена:
Циклофосфамид вводят во время индукционного лечения (обе группы рандомизации R3).
Другие имена:
назначаемый во время терапии Rapid COJEC и модифицированной терапии N7
|
|
Экспериментальный: R3: Модифицированный N7
Модифицированная индукция N7 представляет собой режим химиотерапии с интенсивной дозой, включающий две предположительно неперекрестно-резистентные комбинации препаратов: высокие дозы циклофосфамида плюс доксорубицин/винкристин (CAV) и высокие дозы цисплатина/этопозида (P/E).
|
Этопозид вводят во время индукционного лечения (обе группы рандомизации R3).
Другие имена:
Цисплатин вводят во время индукционного лечения (обе группы рандомизации R3).
Другие имена:
Циклофосфамид вводят во время индукционного лечения (обе группы рандомизации R3).
Другие имена:
назначаемый во время терапии Rapid COJEC и модифицированной терапии N7
Доксорубицин вводят во время индукционного лечения (группа R3, модифицированная N7)
Другие имена:
|
|
Активный компаратор: R4: cnt inf ch14.18/CHO
ch14.18/CHO вводят в виде непрерывной инфузии в течение 10 дней в кумулятивной дозе 100 мг/м2.
Пациенты получают 5 циклов ch14.18/CHO
|
Во время лечения MRD вводят антитело ch14.18/CHO.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: R4: cnt inf ch14.18/CHO плюс Aldesleukin
ch14.18/CHO вводят в виде непрерывной инфузии в течение 10 дней в кумулятивной дозе 100 мг/м2. Пациенты получают 5 циклов ch14.18/CHO. Кроме того, альдеслейкин назначают в дозе 3 x 106 в дни с 1 по 5 и в дни 9, 11, 13, 15 и 17 во время ch14.18/CHO. вливание |
Во время лечения MRD вводят антитело ch14.18/CHO.
Другие имена:
Альдеслейкин назначается во время лечения МОБ пациентам, рандомизированным в группу с ИЛ-2.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Выживание без событий (R1: МАТ-терапия)
Временное ограничение: До трех лет
|
Первичной конечной точкой была бессобытийная выживаемость (EFS), рассчитанная с даты первой рандомизации R1. Событием считалось следующее:
Пациенты, выпавшие из-под наблюдения без каких-либо событий, учитывались на дату их последней последующей оценки. R1 был закрыт в октябре 2010 года по результатам рандомизации R1, показавшим значительное превосходство миелоаблативной терапии (МАТ) с использованием бусульфана и мелфалана (BuMel) у пациентов с нейробластомой высокого риска по сравнению с МАТ с непрерывной инфузией карбоплатина, этопозида и мелфалана (СЕМ). BuMel теперь является стандартным MAT. |
До трех лет
|
|
Бессобытийная выживаемость (иммунотерапия)
Временное ограничение: До трех лет
|
Рандомизация R2, сравнивающая иммунотерапию с ch14.18/CHO и 13-цис-ретиноевой кислотой против только 13-цис-ретиноевой кислоты, была активирована в ноябре 2006 года. В него были внесены поправки в июле 2009 г., и в нем сравнивается иммунотерапия антителом против GD2 ch14.18/CHO с альдеслейкином (IL-2) или без него. Рандомизация иммунотерапии была изменена в 2014 году (рандомизация R4). Антитело ch14.18/CHO вводят в виде непрерывной инфузии, и рандомизация продолжается до тех пор, пока не будет достигнуто необходимое количество пациентов для рандомизации R3. Первичной конечной точкой является 3-летняя бессобытийная выживаемость, рассчитанная с даты второй рандомизации. Событиями будут считаться:
Пациенты, выпавшие из-под наблюдения без каких-либо событий, будут подвергнуты цензуре на дату их последней последующей оценки. |
До трех лет
|
|
Полный метастатический ответ (R3: Индукционная терапия)
Временное ограничение: До 95 дней
|
Рандомизация R3 сравнивает два разных режима индукционной терапии, Rapid COJEC и модифицированный N7. Полный метастатический ответ после индукции определяется как:
|
До 95 дней
|
|
Бессобытийная выживаемость (R3: Индукционная терапия)
Временное ограничение: До трех лет
|
Рандомизация R3 сравнивает два разных режима индукционной терапии, Rapid COJEC и модифицированный N7. Первичной конечной точкой является выживаемость без событий, рассчитанная с даты R3-рандомизации. Следующие события будут рассчитываться как события:
Пациенты, потерянные для последующего наблюдения без каких-либо событий, будут подвергнуты цензуре на дату их последней последующей оценки. |
До трех лет
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Ruth L Ladenstein, MD, MBA, cPM, St. Anna Kinderkrebsforschung
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Ladenstein R, Valteau-Couanet D, Brock P, Yaniv I, Castel V, Laureys G, Malis J, Papadakis V, Lacerda A, Ruud E, Kogner P, Garami M, Balwierz W, Schroeder H, Beck-Popovic M, Schreier G, Machin D, Potschger U, Pearson A. Randomized Trial of prophylactic granulocyte colony-stimulating factor during rapid COJEC induction in pediatric patients with high-risk neuroblastoma: the European HR-NBL1/SIOPEN study. J Clin Oncol. 2010 Jul 20;28(21):3516-24. doi: 10.1200/JCO.2009.27.3524. Epub 2010 Jun 21.
- Ladenstein R, Potschger U, Pearson ADJ, Brock P, Luksch R, Castel V, Yaniv I, Papadakis V, Laureys G, Malis J, Balwierz W, Ruud E, Kogner P, Schroeder H, de Lacerda AF, Beck-Popovic M, Bician P, Garami M, Trahair T, Canete A, Ambros PF, Holmes K, Gaze M, Schreier G, Garaventa A, Vassal G, Michon J, Valteau-Couanet D; SIOP Europe Neuroblastoma Group (SIOPEN). Busulfan and melphalan versus carboplatin, etoposide, and melphalan as high-dose chemotherapy for high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): an international, randomised, multi-arm, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Apr;18(4):500-514. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30070-0. Epub 2017 Mar 2.
- Ladenstein R, Potschger U, Valteau-Couanet D, Luksch R, Castel V, Yaniv I, Laureys G, Brock P, Michon JM, Owens C, Trahair T, Chan GCF, Ruud E, Schroeder H, Beck Popovic M, Schreier G, Loibner H, Ambros P, Holmes K, Castellani MR, Gaze MN, Garaventa A, Pearson ADJ, Lode HN. Interleukin 2 with anti-GD2 antibody ch14.18/CHO (dinutuximab beta) in patients with high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12):1617-1629. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30578-3. Epub 2018 Nov 12.
- Morgenstern DA, Potschger U, Moreno L, Papadakis V, Owens C, Ash S, Pasqualini C, Luksch R, Garaventa A, Canete A, Elliot M, Wieczorek A, Laureys G, Kogner P, Malis J, Ruud E, Beck-Popovic M, Schleiermacher G, Valteau-Couanet D, Ladenstein R. Risk stratification of high-risk metastatic neuroblastoma: A report from the HR-NBL-1/SIOPEN study. Pediatr Blood Cancer. 2018 Nov;65(11):e27363. doi: 10.1002/pbc.27363. Epub 2018 Jul 17.
- Berbegall AP, Bogen D, Potschger U, Beiske K, Bown N, Combaret V, Defferrari R, Jeison M, Mazzocco K, Varesio L, Vicha A, Ash S, Castel V, Coze C, Ladenstein R, Owens C, Papadakis V, Ruud E, Amann G, Sementa AR, Navarro S, Ambros PF, Noguera R, Ambros IM. Heterogeneous MYCN amplification in neuroblastoma: a SIOP Europe Neuroblastoma Study. Br J Cancer. 2018 May;118(11):1502-1512. doi: 10.1038/s41416-018-0098-6. Epub 2018 May 14.
- Mueller I, Ehlert K, Endres S, Pill L, Siebert N, Kietz S, Brock P, Garaventa A, Valteau-Couanet D, Janzek E, Hosten N, Zinke A, Barthlen W, Varol E, Loibner H, Ladenstein R, Lode HN. Tolerability, response and outcome of high-risk neuroblastoma patients treated with long-term infusion of anti-GD2 antibody ch14.18/CHO. MAbs. 2018 Jan;10(1):55-61. doi: 10.1080/19420862.2017.1402997. Epub 2017 Dec 5.
- Ladenstein R, Potschger U, Valteau-Couanet D, Luksch R, Castel V, Ash S, Laureys G, Brock P, Michon JM, Owens C, Trahair T, Chi Fung Chan G, Ruud E, Schroeder H, Beck-Popovic M, Schreier G, Loibner H, Ambros P, Holmes K, Castellani MR, Gaze MN, Garaventa A, Pearson ADJ, Lode HN. Investigation of the Role of Dinutuximab Beta-Based Immunotherapy in the SIOPEN High-Risk Neuroblastoma 1 Trial (HR-NBL1). Cancers (Basel). 2020 Jan 28;12(2):309. doi: 10.3390/cancers12020309.
- Bellini A, Potschger U, Bernard V, Lapouble E, Baulande S, Ambros PF, Auger N, Beiske K, Bernkopf M, Betts DR, Bhalshankar J, Bown N, de Preter K, Clement N, Combaret V, Font de Mora J, George SL, Jimenez I, Jeison M, Marques B, Martinsson T, Mazzocco K, Morini M, Muhlethaler-Mottet A, Noguera R, Pierron G, Rossing M, Taschner-Mandl S, Van Roy N, Vicha A, Chesler L, Balwierz W, Castel V, Elliott M, Kogner P, Laureys G, Luksch R, Malis J, Popovic-Beck M, Ash S, Delattre O, Valteau-Couanet D, Tweddle DA, Ladenstein R, Schleiermacher G. Frequency and Prognostic Impact of ALK Amplifications and Mutations in the European Neuroblastoma Study Group (SIOPEN) High-Risk Neuroblastoma Trial (HR-NBL1). J Clin Oncol. 2021 Oct 20;39(30):3377-3390. doi: 10.1200/JCO.21.00086. Epub 2021 Jun 11.
- Holmes K, Potschger U, Pearson ADJ, Sarnacki S, Cecchetto G, Gomez-Chacon J, Squire R, Freud E, Bysiek A, Matthyssens LE, Metzelder M, Monclair T, Stenman J, Rygl M, Rasmussen L, Joseph JM, Irtan S, Avanzini S, Godzinski J, Bjornland K, Elliott M, Luksch R, Castel V, Ash S, Balwierz W, Laureys G, Ruud E, Papadakis V, Malis J, Owens C, Schroeder H, Beck-Popovic M, Trahair T, Forjaz de Lacerda A, Ambros PF, Gaze MN, McHugh K, Valteau-Couanet D, Ladenstein RL; International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma Group (SIOPEN). Influence of Surgical Excision on the Survival of Patients With Stage 4 High-Risk Neuroblastoma: A Report From the HR-NBL1/SIOPEN Study. J Clin Oncol. 2020 Sep 1;38(25):2902-2915. doi: 10.1200/JCO.19.03117. Epub 2020 Jul 8.
- Viprey VF, Gregory WM, Corrias MV, Tchirkov A, Swerts K, Vicha A, Dallorso S, Brock P, Luksch R, Valteau-Couanet D, Papadakis V, Laureys G, Pearson AD, Ladenstein R, Burchill SA. Neuroblastoma mRNAs predict outcome in children with stage 4 neuroblastoma: a European HR-NBL1/SIOPEN study. J Clin Oncol. 2014 Apr 1;32(10):1074-83. doi: 10.1200/JCO.2013.53.3604. Epub 2014 Mar 3.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Ожидаемый)
Завершение исследования (Ожидаемый)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования
- Новообразования железистые и эпителиальные
- Новообразования, нейроэпителиальные
- Нейроэктодермальные опухоли
- Новообразования, зародышевые клетки и эмбриональные
- Новообразования, нервная ткань
- Нейроэктодермальные опухоли, примитивные
- Нейроэктодермальные опухоли, примитивные, периферические
- Нейробластома
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоинфекционные агенты
- Агенты периферической нервной системы
- Противовирусные агенты
- Ингибиторы ферментов
- Агенты против ВИЧ
- Антиретровирусные агенты
- Анальгетики
- Агенты сенсорной системы
- Анальгетики, ненаркотические
- Противоревматические агенты
- Противоопухолевые агенты
- Иммунодепрессанты
- Иммунологические факторы
- Модуляторы тубулина
- Антимитотические агенты
- Модуляторы митоза
- Противоопухолевые агенты, алкилирующие
- Алкилирующие агенты
- Миелоаблативные агонисты
- Противоопухолевые агенты растительного происхождения
- Ингибиторы топоизомеразы II
- Ингибиторы топоизомеразы
- Антибиотики, Противоопухолевые
- Альдеслейкин
- Циклофосфамид
- Карбоплатин
- Этопозид
- Мелфалан
- Доксорубицин
- Винкристин
- Бусульфан
- Динутуксимаб
- Интерлейкин-2
Другие идентификационные номера исследования
- HR-NBL-1.8 / SIOPEN
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .