Estudo de Neuroblastoma de Alto Risco 1.8 da SIOP-Europa (SIOPEN)
Estudo de Neuroblastoma de Alto Risco 1 da SIOP-Europa (SIOPEN)
Este é um estudo randomizado do European SIOP Neuroblastoma Group (SIOPEN) em neuroblastoma de alto risco (estágios 2, 3, 4 e 4s de neuroblastoma amplificado por MYCN, estágio 4 de MYCN não amplificado > 12 meses no momento do diagnóstico).
O protocolo consiste em uma quimioterapia de indução rápida e intensiva, coleta de células-tronco do sangue periférico, tentativa de excisão completa do tumor primário, terapia mieloablativa seguida de resgate de células-tronco do sangue periférico, radioterapia no local do tumor primário e imunoterapia (randomização R4 - isotretinoína e ch14.18/CHO (Dinutuximab beta, Qarziba ®).), com ou sem s.c. aldesleucina (IL-2)). Os pacientes diagnosticados após o encerramento da randomização R3 não serão randomizados para R4. Para esses pacientes, o uso de ch14.18/CHO o anticorpo é recomendado sem scIL-2 como infusão contínua como padrão de tratamento fora de estudos controlados. ch14.18/CHO recebeu autorização de comercialização pela EMA em maio de 2017 (Qarziba ®).
Na fase de indução, todos os pacientes recebem Rapid COJEC após o resultado da randomização R3 que foi encerrada em 8 de junho de 2017 após a inclusão de 630 pacientes conforme planejado.
Após o tratamento de indução, a coleta de células-tronco do sangue periférico (PBSCH) é realizada e a excisão completa do tumor primário será tentada.
Pacientes com resposta metastática inadequada para permitir BuMel MAT seguido de PBSCR no final da indução devem receber 2 ciclos de TVD (Topotecano, Vincristina, Doxorrubicina).
Após a indução do Rapid COJEC, os pacientes localizados prosseguirão para a consolidação. Acredita-se que pacientes com 12 a 18 meses de idade no momento do diagnóstico, com neuroblastoma em estágio 4, sem amplificação do MYCN e sem alterações cromossômicas segmentares (SCAs) tenham um bom prognóstico e interromperão o tratamento após terapia de indução e cirurgia do tumor primário.
A consolidação consiste em BuMel MAT com base nos resultados da randomização R1, seguida de resgate de células-tronco do sangue periférico (PBSCR) e radioterapia no local do tumor primário.
A randomização da imunoterapia R2 usando ch14.18/CHO como infusão de 8 horas em 5 dias consecutivos (dose total (100mg/m²) com ou sem aldesleucina (IL-2) alternada com isotretinoína (13-cis-RA).
A randomização da imunoterapia R4 alterada usando ch14.18/CHO como infusão contínua (dose total de 100mg/m² em 10 dias) com ou sem aldesleucina (IL-2) alternada com isotretinoína (13-cis-RA) decorreu de acordo com o planejado com resultados pendentes aguardando maturidade dos dados e aprovação do DMC.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Neste protocolo, o termo neuroblastoma de alto risco refere-se a crianças com
- doença disseminada (INSS estágio 4: cerca de 40 a 50% de todos os neuroblastomas) com idade superior a um ou
- Doença de estágio 2 e 3 do INSS com amplificação do proto-oncogene MycN Entre 10% e 20% das crianças com doença de estágio 3 e pacientes ocasionais com doença de estágio 2 são caracterizadas por amplificação do gene MycN em seus tumores. Esta característica biológica tem demonstrado claramente estar associada a um maior risco de recaída e morte por progressão da doença. Esses pacientes podem se beneficiar de um tratamento muito agressivo e, com base nessa hipótese, são incluídos nesse protocolo. Lactentes (< 12 meses no momento do diagnóstico) com tumores amplificados de MYCN estão incluídos.
Crianças com este tipo de apresentação e idade representam o maior subgrupo de neuroblastoma. Seu prognóstico permanece ruim na maioria dos casos e nossa capacidade de prever o curso clínico e o resultado de cada paciente é modesta.
Objetivos primários:
Randomização do R0: R0 foi aberto com a ativação do estudo em fevereiro de 2002 e encerrado em novembro de 2005. O uso randomizado de G-CSF durante a indução de COJEC resultou na recomendação do uso profilático de G-CSF para prevenir episódios de neutropenia febril (Ladenstein R, Valteau-Couanet D, Brock P, et al. Ensaio randomizado de fator estimulante de colônia de granulócitos profilático durante a indução rápida de COJEC em pacientes pediátricos com neuroblastoma de alto risco: o estudo europeu HR-NBL1/SIOPEN. J Clin Oncol. 20 de julho de 2010;3516-24).
Randomização R1: R1 foi aberto com a ativação do estudo em fevereiro de 2002 e encerrado em 10/2010 após os resultados mostrarem superioridade significativa da terapia mieloablativa (MAT) com bussulfano e melfalano sobre a infusão contínua de carboplatina, etoposídeo e melfalano (CEM). BuMel é agora o MAT padrão (Ladenstein R, Pötschger U, Pearson ADJ, et al. Bussulfano e melfalano versus carboplatina, etoposido e melfalano como quimioterapia de alta dose para neuroblastoma de alto risco (HR-NBL1/SIOPEN): um estudo de fase 3 internacional, randomizado, multibraço, aberto. Lancet Oncol. 2017 abril; 500-14).
Randomização R2: R2 foi ativado em novembro de 2006 (ácido 13-cis retinóico +/- quimérico ch14.18/CHO anticorpo), modificado em julho de 2009 e suspenso em agosto de 2013. A randomização R2 testou a hipótese de que a imunoterapia com ch14.18/CHO e aldesleucina subcutânea (IL-2, Proleukin®), após MAT e transplante autólogo de células-tronco, além da terapia de diferenciação com ácido 13-cis retinóico, melhorará em 3 anos EFS em pacientes com neuroblastoma de alto risco (ASCO 2016: Ladenstein R, et al J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; resumo 10500)).
Randomização do R3: o R3 foi aberto em junho de 2011 e testa a hipótese de que o regime de indução N7 modificado melhorará as taxas de resposta metastática ou a sobrevida livre de eventos (EFS) em comparação com o Rapid COJEC. Em 8 de junho de 2017, a randomização R3 atingiu a meta de 630 pacientes randomizados conforme planejado. Não houve diferença na taxa de sobrevida livre de eventos entre os dois regimes (Rapid COJEC e N7 modificado), mas o N7 modificado teve um perfil de toxicidade de grau 3 e 4 significativamente mais alto. Portanto, o Rapid COJEC é mantido como tratamento de indução padrão do SIOPEN com suporte de G-CSF com base nos resultados da randomização R0 aberta de 2002 a 2005. Essa alteração foi implementada na alteração 8 do protocolo.
Randomização R4: R4 foi ativado em abril de 2014. A infusão de longo prazo SIOPEN (LTI) ch14.18/CHO ensaio reduziu com sucesso o perfil de toxicidade, prolongando o tempo de infusão do mesmo ch14.18/CHO total dose de anticorpo de 100 mg/m² para 10 dias de infusão contínua em pacientes recidivantes/refratários. Portanto, o comitê de estudo HRNBL1/SIOPEN desejou implementar esse esquema de dosagem de imunoterapia mais favorável até que a pergunta de indução R3 fosse respondida e o estudo HRNBL1/SIOPEN pudesse ser encerrado. Considerando a alta taxa de abandono de R2 de pacientes incapazes de receber todos os ciclos de imunoterapia na IL-2 s.c. braço de tratamento combinado e não observando esse efeito no atual estudo SIOPEN LTI, sugere-se abordar a dose de IL-2sc no novo R4. Portanto, o potencial efeito sinérgico de sc IL-2 será abordado novamente com 50% do original s.c. dose de IL-2. A dose de IL-2sc será, portanto, reduzida para 3 x 106 UI IL-2/m2/dia s.c. na alteração HR-NBL1/SIOPEN R4 em vez de 6 x 106 UI IL-2/m2/dia s.c, conforme usado no estudo SIOPEN LTI. Na segunda semana de cada curso de TI, s.c.IL-2 será ministrado nos dias 2, 4, 6, 8, 10 em paralelo ao ch14.18/CHO infusão de ctn e não durante os primeiros 5 dias na semana 2, conforme programado no estudo SIOPEN LTI. A randomização R4 está encerrada para pacientes diagnosticados após 8 de junho de 2017, data de encerramento da randomização R3. Para esses pacientes, o uso de ch14.18/CHO anticorpo é recomendado sem scIL-2 como infusão contínua (dose total de 100 mg/m² durante 10 dias) como padrão de tratamento fora de estudos controlados sem scIL-2. O anticorpo monoclonal ch14.18/CHO recebeu autorização de comercialização pela EMA em maio de 2017 (dinutuximab beta, Qarziba®).
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Ruth L Ladenstein, MD, MBA, cPM
- Número de telefone: 4750 0043140470
- E-mail: ruth.ladenstein@ccri.at
Locais de estudo
-
-
-
Adelaide, Austrália
- Recrutamento
- Women and Children´s Hospital
-
Brisbane, Austrália
- Recrutamento
- Lady Cilento Children´s Hospital
-
Newcastle, Austrália
- Recrutamento
- John Hunter Children's Hospital
-
Parkville, Austrália
- Recrutamento
- Royal Children's Hospital Melbourne
-
Sydney, Austrália
- Recrutamento
- Sydney Children's Hospital
-
Westmead, Austrália
- Recrutamento
- Children´s Hospital Westmead
-
-
-
-
-
Brussels, Bélgica
- Recrutamento
- Cliniques Universitaires St-Luc
-
Brussels, Bélgica
- Recrutamento
- Hopital des Enfants
-
Gent, Bélgica
- Recrutamento
- University Hospital Gent
-
Leuven, Bélgica
- Recrutamento
- UZ Gasthuisberg
-
Lüttich, Bélgica
- Recrutamento
- CHR Citadelle
-
Montegnee, Bélgica
- Recrutamento
- Clinique de l'Esperance
-
-
-
-
-
Aarhus, Dinamarca
- Recrutamento
- Aarhus Universitetshospital
-
Copenhagen, Dinamarca
- Recrutamento
- National State Hospital
-
Odense, Dinamarca
- Recrutamento
- University Hospital of Odense
-
Skejby, Dinamarca
- Recrutamento
- Skejby Hospital
-
-
-
-
-
Banská Bystrica, Eslováquia
- Recrutamento
- University Hospital F. D. Roosevelt
-
-
-
-
-
Ljubljana, Eslovênia, 10000
- Recrutamento
- University Children's Hospital Ljubljana
-
-
-
-
-
Alicante, Espanha
- Recrutamento
- H. General de Alicante
-
Barcelona, Espanha
- Recrutamento
- Hospital Vall d'Hebrón
-
Bilbao, Espanha
- Recrutamento
- Hospital de Cruces
-
Jaen, Espanha
- Recrutamento
- Complejo Hospitalario de Jaén
-
La Coruna, Espanha
- Recrutamento
- H . Materno-Infantil Teresa Herrera
-
Madrid, Espanha
- Recrutamento
- Hospital 12 de Octubre
-
Madrid, Espanha
- Recrutamento
- H. Monteprincipe
-
Oviedo, Espanha
- Recrutamento
- H Central de Asturias
-
Salamanca, Espanha
- Recrutamento
- H. C. U. de Salamanca
-
San Sebastián, Espanha
- Recrutamento
- H. de Donostia Ntra. Sra. de Aranzazu
-
Santiago De Compostela, Espanha
- Recrutamento
- H. General de Galicia
-
Sevilla, Espanha
- Recrutamento
- Hospital Virgen del Rocío
-
Valencia, Espanha
- Recrutamento
- Carlos Haya
-
Valencia, Espanha
- Recrutamento
- Hospital Infantil La Fe
-
Zaragoza, Espanha
- Recrutamento
- H Clinico-Universitario
-
-
-
-
-
Dijon, França
- Recrutamento
- Hopital d'Enfants Dijon
-
Grenoble, França
- Recrutamento
- CHU de Grenoble
-
Le Pellerin, França
- Recrutamento
- Chr Pellegrin
-
Lille, França
- Recrutamento
- Centre oscar Lambret de Lille
-
Marseille, França
- Recrutamento
- Hopitaux de Marseille La Timone
-
Nantes, França
- Recrutamento
- Chr de Nantes
-
Paris, França
- Recrutamento
- Institut CURIE
-
Paris, França
- Recrutamento
- Hôpital Trousseau Paris
-
Reims, França
- Recrutamento
- Hôpital American Memorial Hospital
-
Saint Etienne, França
- Recrutamento
- CHU-Saint Etienne
-
Strasbourg, França
- Recrutamento
- Hôpital de Hautepierre
-
Toulouse, França
- Recrutamento
- Hôpital D'Enfants de Toulouse
-
Villejuif, França
- Recrutamento
- Institut Gustave Roussy
-
-
-
-
-
Athens, Grécia
- Recrutamento
- "A&P Kyriakou" Children's Hospital
-
Athens, Grécia
- Recrutamento
- Aghia Sophia Children's Hospital
-
Heraklion, Grécia
- Recrutamento
- Mitera Hospital
-
Heraklion, Grécia
- Recrutamento
- PEPAGNH University Hospital
-
-
-
-
-
Budapest, Hungria
- Recrutamento
- Madarász Children Hospital Budapest
-
Budapest, Hungria
- Recrutamento
- Semmelweis University of Budapest
-
Debrecen, Hungria
- Recrutamento
- University of Debrecen
-
Pécs, Hungria
- Recrutamento
- University of Pecs
-
Szeged, Hungria
- Recrutamento
- University of Szeged
-
-
-
-
-
Dublin, Irlanda
- Recrutamento
- Dublin: OLHSC
-
-
-
-
-
Haifa, Israel
- Recrutamento
- Rambam Medical Centre
-
Petah Tiqwa, Israel
- Recrutamento
- Schneider Children's Medical Center of Israel
-
Tel Aviv, Israel
- Recrutamento
- Sheba Medical Center
-
-
-
-
-
Ancona, Itália
- Recrutamento
- Ospedale G. Salesi
-
Bari, Itália
- Recrutamento
- Universitŕ degli studi di Bari
-
Bergamo, Itália
- Recrutamento
- Ospedali Riuniti
-
Bologna, Itália
- Recrutamento
- Ospedale S. Orsola
-
Cagliari, Itália
- Recrutamento
- Ospedale Regionale per le Microcitemie
-
Cosenza, Itália
- Recrutamento
- Azienda Ospedaliera di Cosenza
-
Firenze, Itália
- Recrutamento
- Azienda Ospedaliera A. Meyer
-
Genua, Itália
- Recrutamento
- Istituto Giannina Gaslini
-
Milano, Itália
- Recrutamento
- Istituto Nazionale Tumori di Milano
-
Modena, Itália
- Recrutamento
- Azienda Ospedal. Univ. di Modena
-
Napoli, Itália
- Recrutamento
- Sec. Univ. degli Studi di Napoli - Policlinico
-
Padova, Itália
- Recrutamento
- Clinica di Oncoematologia Pediatrica Padova
-
Palermo, Itália
- Recrutamento
- Ospedale dei Bambini, Palermo
-
Parma, Itália
- Recrutamento
- Azienda Ospedaliera Universitaria di Parma-Oncoematologia Pediatrica
-
Pavia, Itália
- Recrutamento
- Policlinico San Matteo
-
Pescara, Itália
- Recrutamento
- Ospedale Civile Spirito Santo
-
Rimini, Itália
- Recrutamento
- Ospedale "Infermi "
-
Roma, Itália
- Recrutamento
- Policlinico Borgo Roma
-
Rome, Itália
- Recrutamento
- Ospedale Bambino Gesù
-
San Giovanni Rotondo, Itália
- Recrutamento
- Casa Sollievo Della Sofferenza
-
Torino, Itália
- Recrutamento
- O.I.R.M. - S. Anna
-
Trieste, Itália
- Recrutamento
- Istituto per l'Infanzia "Burlo Garofolo"
-
-
-
-
-
Bergen, Noruega
- Recrutamento
- Haukeland University Hospital
-
Oslo, Noruega
- Recrutamento
- Rikshospitalet
-
Tromso, Noruega
- Recrutamento
- University Hospital of North-Norway
-
-
-
-
-
Bialystok, Polônia
- Recrutamento
- Medical University of Bialystok
-
Bydgoszcz, Polônia
- Recrutamento
- Medical University of Bydgoszcz
-
Chorzów, Polônia
- Recrutamento
- Childrens' Hospital in Chorzów
-
Gdansk, Polônia
- Recrutamento
- Medical University in Gdansk
-
Katowice, Polônia
- Recrutamento
- Upper Silesian Centre of Child and Mother's Care
-
Kraków, Polônia
- Recrutamento
- University Children's Hospital
-
Lublin, Polônia
- Recrutamento
- Children's University Hospital in Lublin
-
Poznan, Polônia
- Recrutamento
- University of Medical Sciences Poznan
-
Warschau, Polônia
- Recrutamento
- Institute Mother and Child
-
Wroclaw, Polônia
- Recrutamento
- Wroclaw Medical University
-
-
-
-
-
Lissabon, Portugal
- Recrutamento
- Ipofg-Crl
-
-
-
-
-
Aberdeen, Reino Unido
- Recrutamento
- Aberdeen: Royal Aberdeen Children's Hospital
-
Belfast, Reino Unido
- Recrutamento
- Royal Belfast Hospital for Sick Children
-
Birmingham, Reino Unido
- Recrutamento
- Birmingham Children's Hospital
-
Bristol, Reino Unido
- Recrutamento
- Bristol Royal Hospital for Children
-
Cambridge, Reino Unido
- Recrutamento
- Addenbrooke's NHS Trust
-
Cardiff, Reino Unido
- Recrutamento
- LLandough Hospital
-
Edinburgh, Reino Unido
- Recrutamento
- Edinburgh Royal Hospital for Sick Children
-
Glasgow, Reino Unido
- Recrutamento
- Glasgow Royal Hospital for Sick Children
-
Leeds, Reino Unido
- Recrutamento
- Leeds: St James's University Hospital
-
Leicester, Reino Unido
- Recrutamento
- Leicester Royal Infirmary
-
Liverpool, Reino Unido
- Recrutamento
- Liverpool: Alder Hey Children's Hospital
-
London, Reino Unido
- Recrutamento
- Great Ormond Street Hospital
-
London, Reino Unido
- Recrutamento
- St Bartholomew's Hospital
-
London, Reino Unido
- Recrutamento
- UCLH University College London Hospital
-
Manchester, Reino Unido
- Recrutamento
- Royal Manchester Children's Hospital
-
Newcastle, Reino Unido
- Recrutamento
- Newcastle: Royal Victoria Infirmary
-
Nottingham, Reino Unido
- Recrutamento
- Nottingham: Queen's Medical Centre
-
Oxford, Reino Unido
- Recrutamento
- Oxford: John Radcliffe Hospital
-
Sheffield, Reino Unido
- Recrutamento
- Sheffield Children's Hospital
-
Southhampton, Reino Unido
- Recrutamento
- Southampton General Hospital
-
Sutton, Reino Unido
- Recrutamento
- Royal Marsden Hospital
-
-
-
-
-
Göteburg, Suécia
- Recrutamento
- Queen Silvia's Children's Hospital
-
Linkoping, Suécia
- Recrutamento
- Childrens Hospital Linkoping
-
-
-
-
-
Geneva, Suíça
- Recrutamento
- University Children's Hospital
-
Lausanne, Suíça
- Recrutamento
- CHUV
-
-
-
-
-
Prague, Tcheca
- Recrutamento
- University Hospital Motol
-
-
-
-
-
Graz, Áustria
- Recrutamento
- Univ.-Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde Graz
-
Innsbruck, Áustria
- Recrutamento
- Univ.Klinik f. Kinder-u. Jugendheilkunde Innsbruck
-
Linz, Áustria
- Recrutamento
- Landes- Kinderklinik Linz
-
Salzburg, Áustria
- Recrutamento
- St. Johanns Spital LKH Salzburg
-
-
Austra
-
Vienna, Austra, Áustria, 1090
- Recrutamento
- St. Anna Kinderspital
-
Contato:
- Ruth Ladenstein, MD, MBA, cPM
- Número de telefone: 4750 0043140470
- E-mail: ruth.ladenstein@ccri.at
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
• Diagnóstico estabelecido de neuroblastoma de acordo com o Sistema Internacional de Estadiamento de Neuroblastoma (INSS).
- Idade abaixo de 21 anos.
Neuroblastoma de alto risco definido como:
- INSS estágio 2, 3, 4 e 4s com amplificação MYCN, ou
- INSS estágio 4 sem amplificação do MYCN com idade > 12 meses no momento do diagnóstico
- Pacientes que não receberam quimioterapia anterior, exceto por um ciclo de etoposido e carboplatina (VP16/Carbo). Nesta situação, os pacientes receberão indução Rapid COJEC e o primeiro ciclo Rapid COJEC pode ser substituído pelo primeiro ciclo VP16/Carbo (etoposido/carboplatina).
- Consentimento informado por escrito, incluindo o consentimento dos pais ou responsável legal para menores, para entrar em um estudo randomizado se os critérios para randomização forem atendidos.
- Material de células tumorais disponível para determinação de fatores prognósticos biológicos.
- As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo. As pacientes com potencial para engravidar devem concordar em usar um método de controle de natalidade eficaz. Pacientes do sexo feminino que estão amamentando devem concordar em parar de amamentar.
- Registo de todos os critérios de elegibilidade no centro de dados no prazo de 6 semanas a partir do diagnóstico.
- Acompanhamento provisório de 5 anos.
- Aprovação do comitê de ética nacional e local.
Critério de exclusão:
Qualquer resposta negativa em relação aos critérios de inclusão do estudo
-
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: R0: COJEC mais G-CSF
Os pacientes randomizados para G-CSF durante o tratamento de indução (Rapid COJEC) receberam uma única injeção subcutânea diária de 5 microgramas/kg/dia de G-CSF (filgrastim) começando 24 horas após a última dose de quimioterapia.
|
A carboplatina é administrada durante o tratamento de indução (randomização R3: braço COJEC rápido)
Outros nomes:
O etoposido é administrado durante o tratamento de indução (ambos os braços de randomização R3)
Outros nomes:
A cisplatina é administrada durante o tratamento de indução (ambos os braços de randomização R3)
Outros nomes:
A ciclofosfamida é administrada durante o tratamento de indução (ambos os braços de randomização R3)
Outros nomes:
O G-CSF é administrado durante o tratamento de indução
Outros nomes:
|
|
Comparador Ativo: R0: COJEC
Tratamento de indução (COJEC) sem filgrastim Os pacientes randomizados para Rapid COJEC sozinho receberão Tratamento de indução sem G-CSF
|
A carboplatina é administrada durante o tratamento de indução (randomização R3: braço COJEC rápido)
Outros nomes:
O etoposido é administrado durante o tratamento de indução (ambos os braços de randomização R3)
Outros nomes:
A cisplatina é administrada durante o tratamento de indução (ambos os braços de randomização R3)
Outros nomes:
A ciclofosfamida é administrada durante o tratamento de indução (ambos os braços de randomização R3)
Outros nomes:
administrado durante a terapia Rapid COJEC e N7 modificado
|
|
Comparador Ativo: R1: BuMel MAT
O regime BuMel MAT consiste na administração oral de busulfan e a administração i.v. infusão de melfalano. Em julho de 2007 (emenda 3), o bussulfano oral foi alterado para i.v. Busulfan (Busilvex) |
Caso i.v.
busulfan não está disponível, o uso de busulfan oral é permitido, embora não seja recomendado.
Outros nomes:
Melfalano é administrado durante o tratamento MAT
Outros nomes:
|
|
Experimental: R1: CEM MAT
O regime CEM MAT usa três drogas: a dose de Carboplatina deve ser baseada na função renal com uma área alvo sob a curva de concentração versus tempo (AUC) de 16,4 mg/ml.min,
etoposido 350 mg/m2/curso e melfalano 210 mg/m2/curso
|
A carboplatina é administrada durante o tratamento de indução (randomização R3: braço COJEC rápido)
Outros nomes:
O etoposido é administrado durante o tratamento de indução (ambos os braços de randomização R3)
Outros nomes:
Melfalano é administrado durante o tratamento MAT
Outros nomes:
|
|
Comparador Ativo: R2: ch14.18/CHO
ch14.18/CHO é administrado na dose de 20 mg/m2/dia durante cinco dias a cada quatro semanas por cinco ciclos
|
O anticorpo ch14.18/CHO é administrado durante o tratamento MRD
Outros nomes:
|
|
Experimental: R2: ch14.18/CHO mais Aldesleucina
Pacientes randomizados para receber ch14.18/CHO mais Aldesleucina
|
O anticorpo ch14.18/CHO é administrado durante o tratamento MRD
Outros nomes:
A aldesleucina é administrada durante o tratamento MRD para pacientes randomizados para o braço com IL-2
Outros nomes:
|
|
Comparador Ativo: R3: Indução COJEC
O tratamento de indução rápida de COJEC é aplicado durante dez semanas; três cursos diferentes são ministrados a cada dez dias: Curso A (administrado nos dias 0 e 40): vincristina, carboplatina e etoposido Curso B (administrado nos dias 10, 30, 50 e 70): vincristina e cisplatina Curso C (administrado nos dias 20 e 60): vincristina, etoposido e ciclofosfamida |
A carboplatina é administrada durante o tratamento de indução (randomização R3: braço COJEC rápido)
Outros nomes:
O etoposido é administrado durante o tratamento de indução (ambos os braços de randomização R3)
Outros nomes:
A cisplatina é administrada durante o tratamento de indução (ambos os braços de randomização R3)
Outros nomes:
A ciclofosfamida é administrada durante o tratamento de indução (ambos os braços de randomização R3)
Outros nomes:
administrado durante a terapia Rapid COJEC e N7 modificado
|
|
Experimental: R3: N7 modificado
A indução de N7 modificada é um regime de quimioterapia de indução de dose intensa, incluindo duas combinações de drogas supostamente não resistentes cruzadas: alta dose de ciclofosfamida mais doxorrubicina/vincristina (CAV) e alta dose de cisplatina/etoposido (P/E).
|
O etoposido é administrado durante o tratamento de indução (ambos os braços de randomização R3)
Outros nomes:
A cisplatina é administrada durante o tratamento de indução (ambos os braços de randomização R3)
Outros nomes:
A ciclofosfamida é administrada durante o tratamento de indução (ambos os braços de randomização R3)
Outros nomes:
administrado durante a terapia Rapid COJEC e N7 modificado
A doxorrubicina é administrada durante o tratamento de indução (braço R3 modificado N7)
Outros nomes:
|
|
Comparador Ativo: R4: cnt inf ch14.18/CHO
ch14.18/CHO é administrado como infusão contínua durante 10 dias em uma dose cumulativa de 100 mg/m2.
Os pacientes recebem 5 ciclos de ch14.18/CHO
|
O anticorpo ch14.18/CHO é administrado durante o tratamento MRD
Outros nomes:
|
|
Experimental: R4: cnt inf ch14.18/CHO mais Aldesleucina
ch14.18/CHO é administrado como infusão contínua durante 10 dias em uma dose cumulativa de 100 mg/m2. Os pacientes recebem 5 ciclos de ch14.18/CHO. Além disso, a aldesleucina é administrada em uma dose de 3 x 10e6 nos dias 1 a 5 e nos dias 9, 11, 13, 15 e 17 durante o capítulo 14.18/CHO infusão |
O anticorpo ch14.18/CHO é administrado durante o tratamento MRD
Outros nomes:
A aldesleucina é administrada durante o tratamento MRD para pacientes randomizados para o braço com IL-2
Outros nomes:
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Sobrevivência livre de eventos (R1: terapia MAT)
Prazo: Até três anos
|
O endpoint primário foi a sobrevida livre de eventos (EFS) calculada a partir da data da primeira randomização R1. Foi considerado como evento:
Os pacientes perdidos para acompanhamento sem evento foram considerados na data de sua última avaliação de acompanhamento. R1 foi fechado em outubro de 2010 após os resultados da randomização R1 mostrando superioridade significativa para terapia mieloablativa (MAT) com busulfan e melfalano (BuMel) em pacientes com neuroblastoma de alto risco sobre MAT com infusão contínua de carboplatina, etoposido e melfalano (CEM). BuMel é agora o MAT padrão. |
Até três anos
|
|
Sobrevivência Livre de Eventos (imunoterapia)
Prazo: Até três anos
|
A randomização R2 comparando a imunoterapia com ch14.18/CHO e ácido 13-cis retinóico versus ácido 13-cis retinóico sozinho foi ativada em novembro de 2006. Foi alterado em julho de 2009 e compara a imunoterapia com anticorpo anti GD2 ch14.18/CHO com ou sem aldesleucina (IL-2). A randomização da imunoterapia foi alterada em 2014 (randomização R4). O anticorpo ch14.18/CHO é administrado como infusão contínua e a randomização durou até que o número necessário de pacientes para randomização R3 fosse alcançado O endpoint primário é a sobrevida livre de eventos de 3 anos calculada a partir da data da segunda randomização. Serão considerados eventos:
Os pacientes perdidos no acompanhamento sem evento serão censurados na data de sua última avaliação de acompanhamento. |
Até três anos
|
|
Resposta metastática completa (R3: terapia de indução)
Prazo: Até 95 dias
|
A randomização R3 compara dois regimes de terapia de indução diferentes, Rapid COJEC e N7 modificado. A resposta metastática completa após a indução é definida como:
|
Até 95 dias
|
|
Sobrevida livre de eventos (R3: terapia de indução)
Prazo: Até três anos
|
A randomização R3 compara dois regimes de terapia de indução diferentes, Rapid COJEC e N7 modificado. O endpoint primário é a sobrevida livre de eventos calculada a partir da data da randomização R3. O seguinte será calculado como eventos:
Os pacientes perdidos para acompanhamento sem evento serão censurados na data de sua última avaliação de acompanhamento |
Até três anos
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Ruth L Ladenstein, MD, MBA, cPM, St. Anna Kinderkrebsforschung
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Ladenstein R, Valteau-Couanet D, Brock P, Yaniv I, Castel V, Laureys G, Malis J, Papadakis V, Lacerda A, Ruud E, Kogner P, Garami M, Balwierz W, Schroeder H, Beck-Popovic M, Schreier G, Machin D, Potschger U, Pearson A. Randomized Trial of prophylactic granulocyte colony-stimulating factor during rapid COJEC induction in pediatric patients with high-risk neuroblastoma: the European HR-NBL1/SIOPEN study. J Clin Oncol. 2010 Jul 20;28(21):3516-24. doi: 10.1200/JCO.2009.27.3524. Epub 2010 Jun 21.
- Ladenstein R, Potschger U, Pearson ADJ, Brock P, Luksch R, Castel V, Yaniv I, Papadakis V, Laureys G, Malis J, Balwierz W, Ruud E, Kogner P, Schroeder H, de Lacerda AF, Beck-Popovic M, Bician P, Garami M, Trahair T, Canete A, Ambros PF, Holmes K, Gaze M, Schreier G, Garaventa A, Vassal G, Michon J, Valteau-Couanet D; SIOP Europe Neuroblastoma Group (SIOPEN). Busulfan and melphalan versus carboplatin, etoposide, and melphalan as high-dose chemotherapy for high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): an international, randomised, multi-arm, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Apr;18(4):500-514. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30070-0. Epub 2017 Mar 2.
- Ladenstein R, Potschger U, Valteau-Couanet D, Luksch R, Castel V, Yaniv I, Laureys G, Brock P, Michon JM, Owens C, Trahair T, Chan GCF, Ruud E, Schroeder H, Beck Popovic M, Schreier G, Loibner H, Ambros P, Holmes K, Castellani MR, Gaze MN, Garaventa A, Pearson ADJ, Lode HN. Interleukin 2 with anti-GD2 antibody ch14.18/CHO (dinutuximab beta) in patients with high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12):1617-1629. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30578-3. Epub 2018 Nov 12.
- Morgenstern DA, Potschger U, Moreno L, Papadakis V, Owens C, Ash S, Pasqualini C, Luksch R, Garaventa A, Canete A, Elliot M, Wieczorek A, Laureys G, Kogner P, Malis J, Ruud E, Beck-Popovic M, Schleiermacher G, Valteau-Couanet D, Ladenstein R. Risk stratification of high-risk metastatic neuroblastoma: A report from the HR-NBL-1/SIOPEN study. Pediatr Blood Cancer. 2018 Nov;65(11):e27363. doi: 10.1002/pbc.27363. Epub 2018 Jul 17.
- Berbegall AP, Bogen D, Potschger U, Beiske K, Bown N, Combaret V, Defferrari R, Jeison M, Mazzocco K, Varesio L, Vicha A, Ash S, Castel V, Coze C, Ladenstein R, Owens C, Papadakis V, Ruud E, Amann G, Sementa AR, Navarro S, Ambros PF, Noguera R, Ambros IM. Heterogeneous MYCN amplification in neuroblastoma: a SIOP Europe Neuroblastoma Study. Br J Cancer. 2018 May;118(11):1502-1512. doi: 10.1038/s41416-018-0098-6. Epub 2018 May 14.
- Mueller I, Ehlert K, Endres S, Pill L, Siebert N, Kietz S, Brock P, Garaventa A, Valteau-Couanet D, Janzek E, Hosten N, Zinke A, Barthlen W, Varol E, Loibner H, Ladenstein R, Lode HN. Tolerability, response and outcome of high-risk neuroblastoma patients treated with long-term infusion of anti-GD2 antibody ch14.18/CHO. MAbs. 2018 Jan;10(1):55-61. doi: 10.1080/19420862.2017.1402997. Epub 2017 Dec 5.
- Ladenstein R, Potschger U, Valteau-Couanet D, Luksch R, Castel V, Ash S, Laureys G, Brock P, Michon JM, Owens C, Trahair T, Chi Fung Chan G, Ruud E, Schroeder H, Beck-Popovic M, Schreier G, Loibner H, Ambros P, Holmes K, Castellani MR, Gaze MN, Garaventa A, Pearson ADJ, Lode HN. Investigation of the Role of Dinutuximab Beta-Based Immunotherapy in the SIOPEN High-Risk Neuroblastoma 1 Trial (HR-NBL1). Cancers (Basel). 2020 Jan 28;12(2):309. doi: 10.3390/cancers12020309.
- Bellini A, Potschger U, Bernard V, Lapouble E, Baulande S, Ambros PF, Auger N, Beiske K, Bernkopf M, Betts DR, Bhalshankar J, Bown N, de Preter K, Clement N, Combaret V, Font de Mora J, George SL, Jimenez I, Jeison M, Marques B, Martinsson T, Mazzocco K, Morini M, Muhlethaler-Mottet A, Noguera R, Pierron G, Rossing M, Taschner-Mandl S, Van Roy N, Vicha A, Chesler L, Balwierz W, Castel V, Elliott M, Kogner P, Laureys G, Luksch R, Malis J, Popovic-Beck M, Ash S, Delattre O, Valteau-Couanet D, Tweddle DA, Ladenstein R, Schleiermacher G. Frequency and Prognostic Impact of ALK Amplifications and Mutations in the European Neuroblastoma Study Group (SIOPEN) High-Risk Neuroblastoma Trial (HR-NBL1). J Clin Oncol. 2021 Oct 20;39(30):3377-3390. doi: 10.1200/JCO.21.00086. Epub 2021 Jun 11.
- Holmes K, Potschger U, Pearson ADJ, Sarnacki S, Cecchetto G, Gomez-Chacon J, Squire R, Freud E, Bysiek A, Matthyssens LE, Metzelder M, Monclair T, Stenman J, Rygl M, Rasmussen L, Joseph JM, Irtan S, Avanzini S, Godzinski J, Bjornland K, Elliott M, Luksch R, Castel V, Ash S, Balwierz W, Laureys G, Ruud E, Papadakis V, Malis J, Owens C, Schroeder H, Beck-Popovic M, Trahair T, Forjaz de Lacerda A, Ambros PF, Gaze MN, McHugh K, Valteau-Couanet D, Ladenstein RL; International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma Group (SIOPEN). Influence of Surgical Excision on the Survival of Patients With Stage 4 High-Risk Neuroblastoma: A Report From the HR-NBL1/SIOPEN Study. J Clin Oncol. 2020 Sep 1;38(25):2902-2915. doi: 10.1200/JCO.19.03117. Epub 2020 Jul 8.
- Viprey VF, Gregory WM, Corrias MV, Tchirkov A, Swerts K, Vicha A, Dallorso S, Brock P, Luksch R, Valteau-Couanet D, Papadakis V, Laureys G, Pearson AD, Ladenstein R, Burchill SA. Neuroblastoma mRNAs predict outcome in children with stage 4 neuroblastoma: a European HR-NBL1/SIOPEN study. J Clin Oncol. 2014 Apr 1;32(10):1074-83. doi: 10.1200/JCO.2013.53.3604. Epub 2014 Mar 3.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Neoplasias Neuroepiteliais
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Tumores Neuroectodérmicos Primitivos
- Tumores Neuroectodérmicos Primitivos Periféricos
- Neuroblastoma
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Antivirais
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes anti-HIV
- Antirretrovirais
- Analgésicos
- Agentes do Sistema Sensorial
- Analgésicos, Não Narcóticos
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Moduladores de Tubulina
- Agentes Antimitóticos
- Moduladores de Mitose
- Agentes Antineoplásicos Alquilantes
- Agentes Alquilantes
- Agonistas Mieloablativos
- Agentes Antineoplásicos Fitogênicos
- Inibidores da Topoisomerase II
- Inibidores da Topoisomerase
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Aldesleucina
- Ciclofosfamida
- Carboplatina
- Etoposídeo
- Melfalano
- Doxorrubicina
- Vincristina
- Busulfan
- Dinutuximabe
- Interleucina-2
Outros números de identificação do estudo
- HR-NBL-1.8 / SIOPEN
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .