Cabozantinib S-Malate dans le traitement des patients plus jeunes atteints de tumeurs solides récurrentes ou réfractaires

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une surface corporelle >= 0,44 m^2 lors de l'inscription au niveau de dose -1 ; les patients doivent avoir une surface corporelle >= 0,35 m^2 lors de l'inscription au niveau de dose 1, 2 ou 3
• PARTIE A : Les patients atteints de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires (à l'exclusion du cancer médullaire de la thyroïde), y compris les tumeurs du SNC et le mélanome malin, sont éligibles ; les patients doivent avoir eu une vérification histologique de la malignité lors du diagnostic initial ou de la rechute, sauf chez les patients atteints de tumeurs intrinsèques du tronc cérébral, de gliomes des voies optiques ou les patients atteints de tumeurs pinéales et d'élévations du liquide céphalo-rachidien (LCR) ou des marqueurs tumoraux sériques, y compris l'alpha-fœtoprotéine ou la bêta- gonadotrophine chorionique humaine (HCG)
• Partie B : les patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde (CMT), avec ou sans atteinte de la moelle osseuse, seront éligibles pour la partie B ; ces patients seront recrutés au niveau de dose 2, la dose recommandée de phase 2 déterminée dans la partie d'escalade de dose de l'étude
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable
• L'état actuel de la maladie du patient doit être un état pour lequel il n'y a pas de traitement curatif connu ou de traitement prouvé pour prolonger la survie avec une qualité de vie acceptable

• Karnofsky >= 50% pour les patients > 16 ans et Lansky >= 50 pour les patients =< 16 ans

  • Remarque : les déficits neurologiques chez les patients atteints de tumeurs du SNC doivent avoir été relativement stables pendant au moins 7 jours avant l'inscription à l'étude ; les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance

• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toutes les chimiothérapies anticancéreuses antérieures :

  • Chimiothérapie myélosuppressive : au moins 21 jours après la dernière dose de chimiothérapie myélosuppressive (42 jours si antécédent de nitrosourée)
  • Facteurs de croissance hématopoïétiques : au moins 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (par ex. Neulasta) ou 7 jours pour le facteur de croissance à courte durée d'action ; pour les agents ayant des événements indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la durée pendant laquelle les événements indésirables sont connus ; la durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude
  • Biologique (agent antinéoplasique) : au moins 7 jours après la dernière dose d'un agent biologique ; pour les agents ayant des événements indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la durée pendant laquelle les événements indésirables sont connus ; la durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude
  • Immunothérapie : au moins 42 jours après la fin de tout type d'immunothérapie, par ex. vaccins contre les tumeurs
  • Anticorps monoclonaux : au moins 3 demi-vies de l'anticorps après la dernière dose d'un anticorps monoclonal
  • Radiothérapie (XRT) : au moins 14 jours après XRT palliatif local (petit port) ; au moins 150 jours doivent s'être écoulés si irradiation corporelle totale (TBI) antérieure, XRT craniospinale ou si >= 50 % de rayonnement du bassin ; au moins 42 jours doivent s'être écoulés si d'autres rayonnements substantiels de la moelle osseuse (BM)
  • Perfusion de cellules souches sans TBI : aucune preuve de maladie active du greffon contre (vs) l'hôte et au moins 56 jours doivent s'être écoulés après la greffe ou la perfusion de cellules souches
• Pour les patients atteints de tumeurs solides sans atteinte connue de la moelle osseuse :
• Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) >= 1000/mm^3
• Numération plaquettaire> = 100 000 / mm ^ 3 (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'inscription)
• Les patients atteints d'une maladie métastatique connue de la moelle osseuse seront éligibles pour l'étude à condition qu'ils répondent aux numérations globulaires (peuvent recevoir des transfusions à condition qu'ils ne soient pas connus pour être réfractaires aux transfusions de globules rouges ou de plaquettes); ces patients ne seront pas évaluables pour la toxicité hématologique ; au moins 5 de chaque cohorte de 6 patients atteints d'une tumeur solide doivent être évaluables pour la toxicité hématologique dans la partie d'escalade de dose de l'étude ; si une toxicité hématologique limitant la dose est observée, tous les patients suivants inscrits doivent être évaluables pour la toxicité hématologique

• Clairance de la créatinine ou taux de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) >= 70 ml/min/1,73 m^2 ou une créatinine sérique basée sur l'âge/sexe comme suit :

  • 2 à < 6 ans : 0,8 mg/dL
  • 6 à < 10 ans : 1 mg/dL
  • 10 à < 13 ans : 1,2 mg/dL
  • 13 à < 16 ans : 1,5 mg/dL (homme), 1,4 mg/dL (femme)
  • >= 16 ans : 1,7 mg/dL (homme), 1,4 mg/dL (femme)
• Protéine urinaire : =< 30 mg/dl dans l'analyse d'urine ou =< 1+ sur la bandelette réactive, sauf si la protéine quantitative est < 1000 mg dans un échantillon d'urine de 24 heures (h)
• Bilirubine (somme de conjugué + non conjugué) =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
• Glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) (alanine aminotransférase [ALT]) = < 110 U/L ; pour les besoins de cette étude, la LSN pour le SGPT est de 45 U/L
• Albumine sérique >= 2,8 g/dL
• Temps de prothrombine (PT) et rapport international normalisé (INR) =< 1,5 x LSN
• Amylase sérique =< 1,5 x LSN
• Lipase sérique =< 1,5 x LSN
• Une tension artérielle (TA) =< le 95e centile pour l'âge, la taille et le sexe, et ne recevant pas de médicaments pour le traitement de l'hypertension ; veuillez noter que 3 pressions artérielles en série doivent être obtenues et moyennées pour déterminer la TA de base
• Fonction du système nerveux central définie comme : les patients atteints de troubles épileptiques peuvent être inclus s'ils reçoivent des anticonvulsivants non inducteurs d'enzymes et sont bien contrôlés
• Aucun antécédent de syndrome congénital prolongé de l'intervalle QT corrigé (QTc), d'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
• Pas d'arythmie cardiaque cliniquement significative, d'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription
• QTc =< 480 ms ; Remarque : les patients avec un QTc prolongé de grade 1 (450-480 msec) au moment de l'inscription à l'étude doivent avoir des causes corrigibles de QTc prolongé traitées si possible (c'est-à-dire électrolytes, médicaments)
• Tous les patients et/ou leurs parents ou représentants légalement autorisés doivent signer un consentement éclairé écrit ; l'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles
• Des lames d'archives de tissus tumoraux provenant du diagnostic initial ou d'une rechute doivent être envoyées ; si le tissu tumoral n'est pas disponible, le directeur de l'étude doit être informé avant l'inscription

Critère d'exclusion:

• Les femmes enceintes ou allaitantes ne seront pas incluses dans cette étude ; des tests de grossesse doivent être obtenus chez les filles post-ménarchiques; les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'ils n'aient accepté d'utiliser deux méthodes de contraception - une méthode contraceptive de barrière médicalement acceptée (par exemple, un préservatif masculin ou féminin) et une deuxième méthode contraceptive efficace de contraception - pendant le protocole thérapeutique et pendant au moins 4 mois après la dernière dose de XL184 ; l'abstinence est une méthode de contraception acceptable
• Les patients recevant des corticostéroïdes qui n'ont pas reçu une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant l'inscription ne sont pas éligibles
• Les patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental ne sont pas éligibles
• Les patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles
• Les patients qui reçoivent de la cyclosporine, du tacrolimus ou d'autres agents pour prévenir la maladie du greffon contre l'hôte après une greffe de moelle osseuse ne sont pas éligibles pour cet essai
• Les patients ne doivent recevoir aucun des puissants inducteurs ou inhibiteurs du cytochrome P450 famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) suivants : érythromycine, clarithromycine, kétoconazole, azithromycine, itraconazole, jus de pamplemousse ou millepertuis
• Les patients qui reçoivent un traitement anticoagulant systémique ne sont pas éligibles ; les patients recevant une anticoagulation systémique prophylactique seront autorisés tant que les exigences d'éligibilité PT/INR sont remplies
• Les patients ne doivent pas avoir reçu d'anticonvulsivants inducteurs enzymatiques dans les 14 jours précédant l'inscription
• Les patients qui reçoivent des médicaments qui allongent l'intervalle QTc ne sont pas éligibles
• Les patients doivent être capables d'avaler des comprimés intacts ; les patients qui ne peuvent pas avaler des comprimés intacts ne sont pas éligibles
• Les patients présentant des saignements actifs ne sont pas éligibles ; plus précisément, pas de saignement gastro-intestinal (GI) cliniquement significatif, de perforation GI, d'abcès ou de fistule intra-abdominale pendant 6 mois avant l'inscription, pas d'hémoptysie ou d'autres signes d'hémorragie pulmonaire pendant 3 mois avant l'inscription
• Les patients présentant des signes d'hémorragie intracrânienne ou intratumorale aiguë à la tomodensitométrie (TDM) ou à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ne sont pas éligibles (les patients présentant des signes de résolution de l'hémorragie seront éligibles)

• Les patients qui ont subi ou envisagent de subir les procédures invasives suivantes ne sont pas éligibles :

  • Intervention chirurgicale majeure, intervention laparoscopique, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant l'inscription
  • Le placement d'un cathéter central ou le placement d'un port sous-cutané n'est pas considéré comme une chirurgie majeure, mais doit être placé au moins 3 jours avant l'inscription pour les cathéters externes (par ex. Hickman ou Broviac) et au moins 7 jours avant l'inscription pour le port sous-cutané
  • Biopsie au trocart dans les 7 jours précédant l'inscription
  • Aspiration à l'aiguille fine dans les 7 jours précédant l'inscription
  • Les plaies chirurgicales ou autres doivent être correctement cicatrisées avant l'inscription
• Les patients sous traitement antihypertenseur pour le contrôle de la pression artérielle au moment de l'inscription ne sont pas éligibles
• Les patients présentant des conditions médicales ou chirurgicales susceptibles d'interférer avec l'absorption gastro-intestinale de cet agent oral ne sont pas éligibles
• Les patients qui ont une infection non contrôlée ne sont pas éligibles
• Les patients ayant déjà reçu une transplantation d'organe solide ne sont pas éligibles
• Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude ne sont pas éligibles