Cabozantinib S-Malát v léčbě mladších pacientů s recidivujícími nebo refrakterními solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít plochu povrchu těla >= 0,44 m^2, když jsou zařazeni do úrovně dávky -1; pacienti musí mít plochu povrchu těla >= 0,35 m^2, když jsou zařazeni do úrovně dávky 1, 2 nebo 3
• ČÁST A: Pacienti s relabujícími nebo refrakterními solidními nádory (kromě medulárního karcinomu štítné žlázy) včetně nádorů CNS a maligního melanomu jsou způsobilí; pacienti musí mít histologickou verifikaci malignity při původní diagnóze nebo relapsu s výjimkou pacientů s vnitřními nádory mozkového kmene, gliomy optické dráhy nebo pacientů s epifýzovými nádory a zvýšením cerebrospinálního moku (CSF) nebo sérových nádorových markerů včetně alfa-fetoproteinu nebo beta- lidský choriový gonadotropin (HCG)
• Část B: Pacienti s medulárním karcinomem štítné žlázy (MTC), s nebo bez postižení kostní dřeně, budou způsobilí pro část B; tito pacienti budou zařazeni na úrovni dávky 2, doporučená dávka fáze 2 stanovená v části studie se eskalací dávky
• Pacienti musí mít buď měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění
• Současný chorobný stav pacienta musí být takový, pro který není známa žádná kurativní terapie nebo terapie prokazatelně prodlužující přežití s ​​přijatelnou kvalitou života

• Karnofsky >= 50 % pro pacienty > 16 let a Lansky >= 50 pro pacienty =< 16 let věku

  • Poznámka: neurologické deficity u pacientů s nádory CNS musí být relativně stabilní alespoň 7 dní před zařazením do studie; pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu

• Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové chemoterapie:

  • Myelosupresivní chemoterapie: nejméně 21 dní po poslední dávce myelosupresivní chemoterapie (42 dní, pokud byla předána nitrosomočovina)
  • Hematopoetické růstové faktory: nejméně 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. Neulasta) nebo 7 dní pro krátkodobě působící růstový faktor; u činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že se nežádoucí účinky vyskytují; dobu trvání tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie
  • Biologické (antineoplastické činidlo): nejméně 7 dní po poslední dávce biologického činidla; u činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že se nežádoucí účinky vyskytují; dobu trvání tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie
  • Imunoterapie: minimálně 42 dní po ukončení jakéhokoli typu imunoterapie, např. nádorové vakcíny
  • Monoklonální protilátky: alespoň 3 poločasy rozpadu protilátky po poslední dávce monoklonální protilátky
  • Radiační terapie (XRT): minimálně 14 dní po lokální paliativní XRT (malý port); musí uplynout alespoň 150 dní, pokud předcházelo ozáření celého těla (TBI), kraniospinální XRT nebo pokud >= 50% ozáření pánve; při jiném podstatném ozáření kostní dřeně (BM) muselo uplynout alespoň 42 dní
  • Infuze kmenových buněk bez TBI: žádné známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli (vs.) a po transplantaci nebo infuzi kmenových buněk musí uplynout alespoň 56 dní
• U pacientů se solidními nádory bez známého postižení kostní dřeně:
• Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček alespoň 7 dní před zařazením)
• Pacienti se známým metastatickým onemocněním kostní dřeně budou způsobilí pro studii za předpokladu, že splňují krevní obraz (mohou dostat transfuze za předpokladu, že není známo, že jsou refrakterní na transfuze červených krvinek nebo krevních destiček); tito pacienti nebudou hodnotitelní z hlediska hematologické toxicity; alespoň 5 z každé kohorty 6 pacientů se solidním nádorem musí být hodnotitelných z hlediska hematologické toxicity v části studie s eskalací dávky; pokud je pozorována hematologická toxicita omezující dávku, musí být hematologická toxicita hodnotitelná u všech dalších zařazených pacientů

• Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 nebo sérový kreatinin na základě věku/pohlaví takto:

  • 2 až < 6 let: 0,8 mg/dl
  • 6 až < 10 let: 1 mg/dl
  • 10 až < 13 let: 1,2 mg/dl
  • 13 až < 16 let: 1,5 mg/dl (muži), 1,4 mg/dl (ženy)
  • >= 16 let: 1,7 mg/dl (muži), 1,4 mg/dl (ženy)
• Bílkoviny v moči: =< 30 mg/dl při analýze moči nebo =< 1+ na měrce, pokud není kvantitativní množství bílkovin < 1000 mg ve vzorku moči za 24 hodin (h)
• Bilirubin (součet konjugovaných + nekonjugovaných) =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk
• Sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) (alaninaminotransferáza [ALT]) =< 110 U/l; pro účely této studie je ULN pro SGPT 45 U/L
• Sérový albumin >= 2,8 g/dl
• Protrombinový čas (PT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5 x ULN
• Sérová amyláza =< 1,5 x ULN
• Sérová lipáza =< 1,5 x ULN
• Krevní tlak (TK) = < 95. percentil pro věk, výšku a pohlaví a nedostáváte léky na léčbu hypertenze; prosím vezměte na vědomí, že by měly být získány 3 sériové krevní tlaky a zprůměrovány pro stanovení výchozího TK
• Funkce centrálního nervového systému definovaná jako: pacienti se záchvatovou poruchou mohou být zařazeni, pokud dostávají antikonvulziva neindukující enzymy a jsou dobře kontrolováni
• Bez anamnézy vrozeného syndromu prodlouženého korigovaného QT intervalu (QTc), městnavého srdečního selhání (CHF) třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA)
• Žádné klinicky významné srdeční arytmie, mrtvice nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením
• QTc =< 480 msec; Poznámka: U pacientů s prodlouženým QTc stupně 1 (450–480 ms) v době zařazení do studie by měly být pokud možno řešeny opravitelné příčiny prodlouženého QTc (tj. elektrolyty, léky)
• Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas; souhlas, bude-li to vhodné, bude získán podle institucionálních směrnic
• Musí být odeslána sklíčka archivní nádorové tkáně buď z počáteční diagnózy, nebo z relapsu; není-li nádorová tkáň k dispozici, musí o tom před zařazením informovat vedoucí studie

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící ženy nebudou do této studie zařazeny; těhotenské testy musí být provedeny u dívek, které jsou po menarchálním období; muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s použitím dvou metod antikoncepce – lékařsky uznávané bariérové ​​metody antikoncepce (např. mužský nebo ženský kondom) a druhé účinné antikoncepční metody kontroly porodnosti – během protokolární terapie a po dobu alespoň 4 měsíců po poslední dávce XL184; abstinence je přijatelná metoda kontroly porodnosti
• Pacienti užívající kortikosteroidy, kteří nedostávali stabilní nebo snižující se dávku kortikosteroidů po dobu alespoň 7 dnů před zařazením, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jiný hodnocený lék, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jiná protirakovinná činidla, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří dostávají cyklosporin, takrolimus nebo jiná činidla k prevenci reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci kostní dřeně, nejsou způsobilí pro tuto studii
• Pacienti nesmí dostávat žádné z následujících silných induktorů nebo inhibitorů cytochromu P450 rodiny 3, podrodiny A, polypeptidu 4 (CYP3A4): erythromycin, klarithromycin, ketokonazol, azithromycin, itrakonazol, grapefruitový džus nebo třezalku tečkovanou
• Pacienti, kteří dostávají systémovou léčbu antikoagulancii, nejsou způsobilí; pacientům, kteří dostávají profylaktickou systémovou antikoagulaci, bude povoleno, pokud budou splněny požadavky na způsobilost PT/INR
• Pacienti nesmějí během 14 dnů před zařazením dostávat antikonvulziva indukující enzymy
• Pacienti, kteří užívají léky prodlužující QTc, nejsou způsobilí
• Pacienti musí být schopni polykat neporušené tablety; pacienti, kteří nemohou polykat neporušené tablety, nejsou způsobilí
• Pacienti s aktivním krvácením nejsou způsobilí; konkrétně žádné klinicky významné gastrointestinální (GI) krvácení, perforace GI, intraabdominální absces nebo píštěl po dobu 6 měsíců před zařazením, žádná hemoptýza nebo jiné známky plicního krvácení po dobu 3 měsíců před zařazením
• Pacienti s prokázaným akutním intrakraniálním nebo intratumorálním krvácením na počítačové tomografii (CT) nebo magnetické rezonanci (MRI) nejsou způsobilí (pacienti s prokázaným ústupem krvácení budou způsobilí)

• Pacienti, kteří podstoupili nebo plánují podstoupit následující invazivní postupy, nejsou způsobilí:

  • Velký chirurgický výkon, laparoskopický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zařazením
  • Umístění centrální linky nebo umístění subkutánního portu se nepovažuje za velký chirurgický zákrok, ale musí být provedeno nejméně 3 dny před zařazením do externích linek (např. Hickman nebo Broviac) a nejméně 7 dní před registrací pro subkutánní port
  • Základní biopsie do 7 dnů před zápisem
  • Aspirujte tenkou jehlou do 7 dnů před zařazením
  • Chirurgické nebo jiné rány musí být před zařazením adekvátně zhojeny
• Pacienti s antihypertenzní terapií ke kontrole krevního tlaku v době zařazení nejsou vhodní
• Pacienti s jakýmkoliv zdravotním nebo chirurgickým stavem, který by interferoval s gastrointestinální absorpcí této perorální látky, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří mají nekontrolovanou infekci, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří již dříve podstoupili transplantaci solidních orgánů, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti, nejsou způsobilí