Cabozantinibe S-Malato no tratamento de pacientes mais jovens com tumores sólidos recorrentes ou refratários

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter uma área de superfície corporal >= 0,44 m^2 ao se inscrever no nível de dose -1; os pacientes devem ter uma área de superfície corporal >= 0,35 m^2 ao se inscrever no nível de dose 1, 2 ou 3
• PARTE A: Pacientes com tumores sólidos recidivados ou refratários (excluindo câncer medular de tireoide), incluindo tumores do SNC e melanoma maligno são elegíveis; os pacientes devem ter tido verificação histológica de malignidade no diagnóstico original ou recaída, exceto em pacientes com tumores intrínsecos do tronco cerebral, gliomas da via óptica ou pacientes com tumores da pineal e elevações do líquido cefalorraquidiano (LCR) ou marcadores tumorais séricos, incluindo alfa-fetoproteína ou beta- gonadotrofina coriônica humana (HCG)
• Parte B: Pacientes com câncer medular de tireoide (CMT), com ou sem envolvimento da medula óssea, serão elegíveis para a Parte B; esses pacientes serão inscritos no nível de dose 2, a dose recomendada da fase 2 determinada na parte de escalonamento de dose do estudo
• Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável
• O estado atual da doença do paciente deve ser aquele para o qual não há terapia curativa conhecida ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável

• Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 anos de idade e Lansky >= 50 para pacientes =< 16 anos de idade

  • Observação: déficits neurológicos em pacientes com tumores do SNC devem ter estado relativamente estáveis ​​por pelo menos 7 dias antes da inclusão no estudo; pacientes que são incapazes de andar por causa da paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias anticâncer anteriores:

  • Quimioterapia mielossupressora: pelo menos 21 dias após a última dose de quimioterapia mielossupressora (42 dias se nitrosourea prévia)
  • Fatores de crescimento hematopoiéticos: pelo menos 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (p. Neulasta) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta; para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos; a duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo
  • Biológico (agente antineoplásico): pelo menos 7 dias após a última dose de um agente biológico; para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos; a duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo
  • Imunoterapia: pelo menos 42 dias após a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia, por ex. vacinas tumorais
  • Anticorpos monoclonais: pelo menos 3 meias-vidas do anticorpo após a última dose de um anticorpo monoclonal
  • Radioterapia (XRT): pelo menos 14 dias após XRT local paliativo (pequena porta); pelo menos 150 dias devem ter se passado se irradiação anterior de corpo inteiro (TBI), XRT cranioespinhal ou se >= 50% de radiação da pelve; pelo menos 42 dias devem ter decorrido se outra radiação substancial da medula óssea (BM)
  • Infusão de células-tronco sem TCE: nenhuma evidência de enxerto ativo contra (vs.) doença do hospedeiro e pelo menos 56 dias devem ter decorrido após o transplante ou infusão de células-tronco
• Para pacientes com tumores sólidos sem comprometimento conhecido da medula óssea:
• Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) >= 1000/mm^3
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição)
• Pacientes com doença metastática da medula óssea conhecida serão elegíveis para o estudo desde que cumpram as contagens de sangue (podem receber transfusões desde que não sejam refratários a transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas); esses pacientes não serão avaliados quanto à toxicidade hematológica; pelo menos 5 de cada coorte de 6 pacientes com um tumor sólido devem ser avaliados quanto à toxicidade hematológica na parte de escalonamento de dose do estudo; se for observada toxicidade hematológica limitante da dose, todos os pacientes subseqüentes inscritos devem ser avaliados quanto à toxicidade hematológica

• Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) >= 70 ml/min/1,73 m^2 ou uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

  • 2 a < 6 anos: 0,8 mg/dL
  • 6 a < 10 anos: 1 mg/dL
  • 10 a < 13 anos: 1,2 mg/dL
  • 13 a < 16 anos: 1,5 mg/dL (masculino), 1,4 mg/dL (feminino)
  • >= 16 anos: 1,7 mg/dL (masculino), 1,4 mg/dL (feminino)
• Proteína na urina: =< 30 mg/dl no exame de urina ou =< 1+ na vareta, a menos que a proteína quantitativa seja < 1000 mg em uma amostra de urina de 24 horas (h)
• Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade
• Sérico glutamato piruvato transaminase (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) = < 110 U/L; para o propósito deste estudo, o ULN para SGPT é 45 U/L
• Albumina sérica >= 2,8 g/dL
• Tempo de protrombina (PT) e razão normalizada internacional (INR) = < 1,5 x LSN
• Amilase sérica =< 1,5 x LSN
• Lipase sérica = < 1,5 x LSN
• Pressão arterial (PA) =< percentil 95 para idade, estatura e sexo e não fazer uso de medicação para tratamento de hipertensão; observe que 3 séries de pressões sanguíneas devem ser obtidas e calculadas para determinar a PA basal
• Função do sistema nervoso central definida como: pacientes com transtorno convulsivo podem ser inscritos se estiverem recebendo anticonvulsivantes não indutores de enzimas e bem controlados
• Sem história de síndrome do intervalo QT corrigido (QTc) prolongado congênito, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
• Sem arritmias cardíacas clinicamente significativas, acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição
• QTc =< 480 mseg; Observação: os pacientes com QTc prolongado de grau 1 (450-480 mseg) no momento da inscrição no estudo devem ter causas corrigíveis de QTc prolongado abordadas, se possível (ou seja, eletrólitos, medicamentos)
• Todos os pacientes e/ou seus pais ou representantes legalmente autorizados devem assinar um consentimento informado por escrito; o assentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais
• Devem ser enviadas lâminas de tecido tumoral de arquivo do diagnóstico inicial ou da recidiva; se o tecido do tumor não estiver disponível, o coordenador do estudo deve ser notificado antes da inscrição

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou amamentando não serão incluídas neste estudo; testes de gravidez devem ser obtidos em meninas pós-menarcas; homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar dois métodos de controle de natalidade - um método contraceptivo de barreira clinicamente aceito (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) e um segundo método contraceptivo eficaz de controle de natalidade - durante a terapia de protocolo e por pelo menos 4 meses após a última dose de XL184; a abstinência é um método aceitável de controle de natalidade
• Pacientes recebendo corticosteróides que não estiveram em uma dose estável ou decrescente de corticosteróide por pelo menos 7 dias antes da inscrição não são elegíveis
• Pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento experimental não são elegíveis
• Pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos não são elegíveis
• Os pacientes que estão recebendo ciclosporina, tacrolimus ou outros agentes para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro após o transplante de medula óssea não são elegíveis para este estudo
• Os pacientes não devem estar recebendo nenhum dos seguintes indutores ou inibidores potentes do citocromo P450 família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 citocromo (CYP3A4): eritromicina, claritromicina, cetoconazol, azitromicina, itraconazol, suco de toranja ou erva de São João
• Os pacientes que estão recebendo tratamento sistêmico com anticoagulação não são elegíveis; pacientes recebendo anticoagulação sistêmica profilática serão permitidos desde que os requisitos de elegibilidade de PT/INR sejam atendidos
• Os pacientes não devem ter recebido anticonvulsivantes indutores enzimáticos nos 14 dias anteriores à inscrição
• Pacientes que estão recebendo medicamentos que prolongam o intervalo QTc não são elegíveis
• Os pacientes devem ser capazes de engolir os comprimidos intactos; pacientes que não conseguem engolir comprimidos intactos não são elegíveis
• Pacientes com sangramento ativo não são elegíveis; especificamente, sem sangramento gastrointestinal (GI) clinicamente significativo, perfuração GI, abscesso intra-abdominal ou fístula por 6 meses antes da inscrição, sem hemoptise ou outros sinais de hemorragia pulmonar por 3 meses antes da inscrição
• Pacientes com evidência de hemorragia intracraniana ou intratumoral aguda na tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) não são elegíveis (pacientes com evidência de resolução da hemorragia serão elegíveis)

• Os pacientes que tiveram ou planejam ter os seguintes procedimentos invasivos não são elegíveis:

  • Grande procedimento cirúrgico, procedimento laparoscópico, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da inscrição
  • A colocação de linha central ou colocação de porta subcutânea não é considerada cirurgia de grande porte, mas deve ser colocada pelo menos 3 dias antes da inscrição para linhas externas (por exemplo, Hickman ou Broviac) e pelo menos 7 dias antes da inscrição para porta subcutânea
  • Core biópsia dentro de 7 dias antes da inscrição
  • Aspiração com agulha fina dentro de 7 dias antes da inscrição
  • Feridas cirúrgicas ou outras devem ser adequadamente curadas antes da inscrição
• Pacientes em terapia anti-hipertensiva para controle da pressão arterial no momento da inscrição não são elegíveis
• Pacientes com quaisquer condições médicas ou cirúrgicas que possam interferir na absorção gastrointestinal deste agente oral não são elegíveis
• Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis
• Pacientes que receberam um transplante de órgão sólido anterior não são elegíveis
• Os pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis