Кабозантиниб S-малат при лечении молодых пациентов с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь площадь поверхности тела >= 0,44 м^2 при регистрации на уровне дозы -1; пациенты должны иметь площадь поверхности тела >= 0,35 м^2 при регистрации на уровне дозы 1, 2 или 3
• ЧАСТЬ A: Пациенты с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями (за исключением медуллярного рака щитовидной железы), включая опухоли ЦНС и злокачественную меланому, имеют право на участие; пациенты должны иметь гистологическую верификацию злокачественности при первоначальном диагнозе или рецидиве, за исключением пациентов с собственными опухолями ствола головного мозга, глиомами зрительного пути или пациентов с опухолями шишковидной железы и повышением цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) или сывороточных опухолевых маркеров, включая альфа-фетопротеин или бета- хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)
• Часть B: Пациенты с медуллярным раком щитовидной железы (MTC) с поражением костного мозга или без него будут иметь право на участие в части B; эти пациенты будут включены в исследование на уровне дозы 2, рекомендуемая доза фазы 2 будет определена в части исследования, посвященной повышению дозы.
• Пациенты должны иметь измеримое или оцениваемое заболевание
• Текущее болезненное состояние пациента должно быть состоянием, для которого не существует известной лечебной терапии или терапии, которая, как доказано, продлевает выживаемость с приемлемым качеством жизни.

• Карновский >= 50% для пациентов > 16 лет и Лански >= 50 для пациентов = < 16 лет

  • Примечание: неврологический дефицит у пациентов с опухолями ЦНС должен быть относительно стабильным в течение как минимум 7 дней до включения в исследование; пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.

• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой химиотерапии:

  • Миелосупрессивная химиотерапия: по крайней мере через 21 день после введения последней дозы миелосупрессивной химиотерапии (42 дня при предшествующей терапии нитромочевиной)
  • Гемопоэтические факторы роста: не менее чем через 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, Neulasta) или 7 дней для фактора роста короткого действия; для агентов, о которых известно, что нежелательные явления возникают более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно о возникновении нежелательных явлений; продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с научным руководителем
  • Биологический (противоопухолевый агент): по крайней мере, через 7 дней после последней дозы биологического агента; для агентов, о которых известно, что нежелательные явления возникают более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно о возникновении нежелательных явлений; продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с научным руководителем
  • Иммунотерапия: по крайней мере через 42 дня после завершения любого типа иммунотерапии, т.е. противоопухолевые вакцины
  • Моноклональные антитела: не менее 3 периодов полувыведения антитела после последней дозы моноклонального антитела.
  • Лучевая терапия (ЛТ): не менее 14 дней после местной паллиативной ЛТ (малый порт); должно пройти не менее 150 дней, если предшествующее облучение всего тела (ЧМТ), краниоспинальная XRT или если >= 50% облучения таза; должно пройти не менее 42 дней, если другое существенное облучение костного мозга (BM)
  • Инфузия стволовых клеток без ЧМТ: нет признаков активной реакции «трансплантат против хозяина» и должно пройти не менее 56 дней после трансплантации или инфузии стволовых клеток.
• Для пациентов с солидными опухолями без известного поражения костного мозга:
• Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1000/мм^3
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование)
• Пациенты с известными метастазами в костный мозг будут иметь право на участие в исследовании при условии, что они соответствуют показателям крови (могут получать переливания крови, если известно, что они не рефрактерны к переливаниям эритроцитов или тромбоцитов); эти пациенты не подлежат оценке на предмет гематологической токсичности; по крайней мере 5 из каждой когорты из 6 пациентов с солидной опухолью должны пройти оценку гематологической токсичности в части исследования, посвященной увеличению дозы; если наблюдается ограничивающая дозу гематологическая токсичность, все последующие пациенты, включенные в исследование, должны быть обследованы на предмет гематологической токсичности.

• Клиренс креатинина или радиоизотопная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 70 мл/мин/1,73 m^2 или креатинина сыворотки в зависимости от возраста/пола следующим образом:

  • от 2 до < 6 лет: 0,8 мг/дл
  • от 6 до < 10 лет: 1 мг/дл
  • от 10 до < 13 лет: 1,2 мг/дл
  • от 13 до < 16 лет: 1,5 мг/дл (мужчины), 1,4 мг/дл (женщины)
  • >= 16 лет: 1,7 мг/дл (мужчины), 1,4 мг/дл (женщины)
• Белок в моче: =< 30 мг/дл в анализе мочи или =< 1+ на измерительной полоске, за исключением случаев, когда количественное содержание белка < 1000 мг в образце мочи за 24 часа (ч).
• Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста
• Сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) (аланинаминотрансфераза [ALT]) = < 110 ЕД/л; для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 45 Ед/л.
• Сывороточный альбумин >= 2,8 г/дл
• Протромбиновое время (PT) и международное нормализованное отношение (INR) = < 1,5 x ULN
• Амилаза сыворотки = < 1,5 x ВГН
• Липаза сыворотки = < 1,5 x ВГН
• Артериальное давление (АД) = < 95-го процентиля для возраста, роста и пола и отсутствие приема лекарств для лечения гипертонии; обратите внимание, что для определения базового АД необходимо получить и усреднить 3 серийных измерения артериального давления.
• Функция центральной нервной системы определяется как: пациенты с судорожным расстройством могут быть включены в исследование, если они получают противосудорожные препараты, не вызывающие ферментов, и хорошо контролируются
• Отсутствие в анамнезе врожденного синдрома удлиненного корригированного интервала QT (QTc), застойной сердечной недостаточности III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (ЗСН)
• Отсутствие клинически значимых сердечных аритмий, инсульта или инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование
• QTc = < 480 мс; Примечание: пациенты с удлинением интервала QTc 1-й степени (450–480 мс) на момент включения в исследование должны, по возможности, устранять причины удлинения интервала QTc (т. электролиты, лекарства)
• Все пациенты и/или их родители или законные представители должны подписать письменное информированное согласие; согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с институциональными руководящими принципами
• Должны быть отправлены архивные слайды опухолевой ткани либо с первоначального диагноза, либо с рецидива; если опухолевая ткань недоступна, исследовательская кафедра должна быть уведомлена до зачисления

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование; у девочек в постменархальном периоде должны быть проведены тесты на беременность; мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать два метода контроля над рождаемостью - принятый с медицинской точки зрения барьерный метод контрацепции (например, мужской или женский презерватив) и второй эффективный метод контрацепции - во время терапии по протоколу и в течение как минимум 4 месяцев после последней дозы XL184; воздержание является приемлемым методом контроля над рождаемостью
• Пациенты, получающие кортикостероиды, которые не принимали стабильную или снижающуюся дозу кортикостероидов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование, не подходят.
• Пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не соответствуют критериям
• Пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые агенты, не имеют права.
• Пациенты, получающие циклоспорин, такролимус или другие препараты для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга, не могут участвовать в этом исследовании.
• Пациенты не должны получать какие-либо из следующих мощных индукторов или ингибиторов цитохрома P450 семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 цитохрома (CYP3A4): эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, азитромицин, итраконазол, грейпфрутовый сок или зверобой.
• Пациенты, получающие системное лечение антикоагулянтами, не подходят; пациенты, получающие системную антикоагулянтную терапию с профилактической целью, будут допущены до тех пор, пока будут соблюдены соответствующие требования по PT/INR
• Пациенты не должны получать фермент-индуцирующие противосудорожные препараты в течение 14 дней до включения в исследование.
• Пациенты, получающие препараты, удлиняющие интервал QTc, не подходят.
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать целые таблетки; пациенты, которые не могут глотать целые таблетки, не имеют права
• Пациенты с активным кровотечением не подходят; в частности, отсутствие клинически значимого желудочно-кишечного (ЖК) кровотечения, перфорации ЖКТ, внутрибрюшного абсцесса или свища в течение 6 месяцев до включения в исследование, отсутствие кровохарканья или других признаков легочного кровотечения в течение 3 месяцев до включения в исследование
• Пациенты с признаками острого внутричерепного или внутриопухолевого кровоизлияния на компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) не подходят (пациенты с признаками разрешения кровоизлияния будут иметь право)

• Пациенты, которые перенесли или планируют провести следующие инвазивные процедуры, не имеют права:

  • Обширное хирургическое вмешательство, лапароскопическая процедура, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до включения в исследование
  • Установка центрального катетера или подкожного порта не считается серьезной операцией, но должна быть проведена не менее чем за 3 дня до включения в систему внешних катетеров (например, Hickman или Broviac) и не менее чем за 7 дней до регистрации на подкожный порт
  • Core биопсия в течение 7 дней до регистрации
  • Тонкоигольная аспирация в течение 7 дней до регистрации
  • Хирургические или другие раны должны быть адекватно заживлены до зачисления.
• Пациенты, получающие антигипертензивную терапию для контроля артериального давления на момент включения, не подходят.
• Пациенты с любыми медицинскими или хирургическими заболеваниями, которые могут препятствовать всасыванию этого перорального агента в желудочно-кишечном тракте, не подходят.
• Пациенты с неконтролируемой инфекцией не имеют права
• Пациенты, перенесшие ранее трансплантацию паренхиматозных органов, не имеют права.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не имеют права на участие.