Kabozantynib S-jabłczan w leczeniu młodszych pacjentów z nawracającymi lub opornymi na leczenie guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć powierzchnię ciała >= 0,44 m^2 przy włączaniu do poziomu dawki -1; pacjenci muszą mieć powierzchnię ciała >= 0,35 m^2 przy włączaniu do poziomu dawki 1, 2 lub 3
• CZĘŚĆ A: Kwalifikują się pacjenci z nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi (z wyłączeniem raka rdzeniastego tarczycy), w tym guzami OUN i czerniakiem złośliwym; pacjenci muszą mieć histologiczną weryfikację złośliwości w momencie pierwotnego rozpoznania lub nawrotu, z wyjątkiem pacjentów z guzami pnia mózgu, glejakami nerwu wzrokowego lub pacjentami z guzami szyszynki i podwyższonym poziomem płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) lub markerów nowotworowych w surowicy, w tym alfa-fetoproteiny lub beta- ludzka gonadotropina kosmówkowa (HCG)
• Część B: Pacjenci z rakiem rdzeniastym tarczycy (MTC), z zajęciem szpiku kostnego lub bez niego, kwalifikują się do części B; ci pacjenci zostaną włączeni do dawki na poziomie 2, zalecana dawka fazy 2 zostanie określona w części badania dotyczącej zwiększania dawki
• Pacjenci muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę
• Obecny stan chorobowy pacjenta musi być taki, dla którego nie jest znana terapia lecznicza lub terapia, której udowodniono, że przedłuża przeżycie z akceptowalną jakością życia

• Karnofsky >= 50% dla pacjentów > 16 lat i Lansky >= 50 dla pacjentów =< 16 lat

  • Uwaga: deficyty neurologiczne u pacjentów z guzami OUN muszą być stosunkowo stabilne przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania; pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny sprawności

• Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii przeciwnowotworowych:

  • Chemioterapia mielosupresyjna: co najmniej 21 dni po ostatniej dawce chemioterapii mielosupresyjnej (42 dni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika)
  • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. Neulasta) lub 7 dni dla krótko działającego czynnika wzrostu; w przypadku środków, o których wiadomo, że zdarzenia niepożądane wystąpiły po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym wiadomo, że wystąpiły zdarzenia niepożądane; czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania
  • Biologiczny (lek przeciwnowotworowy): co najmniej 7 dni po ostatniej dawce czynnika biologicznego; w przypadku środków, o których wiadomo, że zdarzenia niepożądane wystąpiły po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym wiadomo, że wystąpiły zdarzenia niepożądane; czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania
  • Immunoterapia: co najmniej 42 dni po zakończeniu dowolnego rodzaju immunoterapii, np. szczepionki przeciwnowotworowe
  • Przeciwciała monoklonalne: co najmniej 3 okresy półtrwania przeciwciała po ostatniej dawce przeciwciała monoklonalnego
  • Radioterapia (XRT): co najmniej 14 dni po miejscowym paliatywnym XRT (mały port); musi upłynąć co najmniej 150 dni, jeśli wcześniej napromieniano całe ciało (TBI), czaszkowo-rdzeniowy XRT lub jeśli >= 50% napromieniano miednicę; muszą upłynąć co najmniej 42 dni, jeśli inne istotne promieniowanie szpiku kostnego (BM).
  • Infuzja komórek macierzystych bez TBI: brak dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi i musi upłynąć co najmniej 56 dni od przeszczepu lub infuzji komórek macierzystych
• Dla pacjentów z guzami litymi bez rozpoznanego zajęcia szpiku kostnego:
• Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3
• Liczba płytek >= 100 000/mm^3 (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed włączeniem)
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą przerzutową do szpiku kostnego będą kwalifikować się do badania pod warunkiem, że uzyskają wyniki morfologii krwi (mogą otrzymywać transfuzje, pod warunkiem że nie są oporni na transfuzje krwinek czerwonych lub płytek krwi); u tych pacjentów nie będzie można ocenić toksyczności hematologicznej; co najmniej 5 z każdej kohorty 6 pacjentów z guzem litym musi nadawać się do oceny toksyczności hematologicznej w części badania polegającej na zwiększaniu dawki; jeśli zostanie zaobserwowana toksyczność hematologiczna ograniczająca dawkę, wszyscy kolejni włączani pacjenci muszą być poddani ocenie pod kątem toksyczności hematologicznej

• Klirens kreatyniny lub współczynnik przesączania kłębuszkowego radioizotopu (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 lub stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci w następujący sposób:

  • 2 do < 6 lat: 0,8 mg/dl
  • 6 do < 10 lat: 1 mg/dl
  • 10 do < 13 lat: 1,2 mg/dl
  • 13 do < 16 lat: 1,5 mg/dl (mężczyzna), 1,4 mg/dl (kobieta)
  • >= 16 lat: 1,7 mg/dl (mężczyzna), 1,4 mg/dl (kobieta)
• Białko w moczu: =< 30 mg/dl w analizie moczu lub =< 1+ na wskaźniku paskowym, chyba że ilościowe białko wynosi < 1000 mg w 24-godzinnej (h) próbce moczu
• Bilirubina (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej) =< 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku
• Stężenie transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej (SGPT) w surowicy (aminotransferaza alaninowa [ALT]) =< 110 j./l; dla celów tego badania ULN dla SGPT wynosi 45 U/l
• Albumina surowicy >= 2,8 g/dl
• Czas protrombinowy (PT) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5 x GGN
• Amylaza w surowicy =< 1,5 x GGN
• Lipaza w surowicy =< 1,5 x GGN
• Ciśnienie krwi (BP) = < 95. percentyl dla wieku, wzrostu i płci oraz brak przyjmowania leków na nadciśnienie; należy pamiętać, że należy uzyskać 3 serie pomiarów ciśnienia krwi i uśrednić je, aby określić podstawowe ciśnienie krwi
• Czynność ośrodkowego układu nerwowego zdefiniowana jako: pacjenci z zaburzeniami napadowymi mogą być włączeni do badania, jeśli otrzymują nieindukujące enzymy leki przeciwdrgawkowe i są dobrze kontrolowani
• Brak wywiadu wrodzonego zespołu wydłużonego skorygowanego odstępu QT (QTc), klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA) zastoinowej niewydolności serca (CHF)
• Brak klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca, udaru lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
• QTc =< 480 ms; Uwaga: pacjenci z wydłużeniem odstępu QTc stopnia 1 (450-480 ms) w momencie włączenia do badania powinni mieć w miarę możliwości wyeliminowane przyczyny wydłużenia odstępu QTc (tj. elektrolity, leki)
• Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub prawnie upoważnieni przedstawiciele muszą podpisać pisemną świadomą zgodę; zgoda, w stosownych przypadkach, zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji
• Należy przesłać archiwalne preparaty tkanki guza ze wstępnej diagnozy lub nawrotu choroby; jeśli tkanka guza jest niedostępna, przed włączeniem należy powiadomić kierownika badania

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie zostaną uwzględnione w tym badaniu; testy ciążowe należy wykonać u dziewcząt po pierwszej miesiączce; mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą uczestniczyć, chyba że wyrazili zgodę na stosowanie dwóch metod antykoncepcji – medycznie akceptowanej mechanicznej metody antykoncepcji (np. i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce XL184; abstynencja jest akceptowalną metodą kontroli urodzeń
• Pacjenci otrzymujący kortykosteroidy, którzy nie przyjmowali kortykosteroidów w stałej lub zmniejszającej się dawce przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny badany lek, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie kwalifikują się
• Pacjenci otrzymujący cyklosporynę, takrolimus lub inne leki w celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi po przeszczepie szpiku kostnego nie kwalifikują się do tego badania
• Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnego z następujących silnych induktorów lub inhibitorów cytochromu P450 z rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4): erytromycyna, klarytromycyna, ketokonazol, azytromycyna, itrakonazol, sok grejpfrutowy lub ziele dziurawca
• Pacjenci, którzy otrzymują ogólnoustrojowe leczenie przeciwzakrzepowe, nie kwalifikują się; pacjenci otrzymujący profilaktyczne ogólnoustrojowe leczenie przeciwzakrzepowe będą dopuszczeni, o ile spełnione zostaną wymagania dotyczące PT/INR
• Pacjenci nie mogą otrzymywać leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania
• Pacjenci otrzymujący leki wydłużające odstęp QTc nie kwalifikują się
• Pacjenci muszą być w stanie połykać nienaruszone tabletki; pacjenci, którzy nie mogą połykać nienaruszonych tabletek, nie kwalifikują się
• Pacjenci z aktywnym krwawieniem nie kwalifikują się; w szczególności brak klinicznie istotnego krwawienia z przewodu pokarmowego (GI), perforacji przewodu pokarmowego, ropnia lub przetoki w jamie brzusznej przez 6 miesięcy przed włączeniem, brak krwioplucia lub innych objawów krwotoku płucnego przez 3 miesiące przed włączeniem
• Pacjenci z potwierdzonym ostrym krwotokiem wewnątrzczaszkowym lub do guza w tomografii komputerowej (CT) lub obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) nie kwalifikują się (pacjenci z potwierdzonym ustąpieniem krwotoku będą kwalifikowani)

• Pacjenci, którzy mieli lub planują mieć następujące inwazyjne procedury nie kwalifikują się:

  • Poważny zabieg chirurgiczny, zabieg laparoskopowy, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed włączeniem
  • Umieszczenie wkłucia centralnego lub umieszczenia portu podskórnego nie jest uważane za poważną operację, ale musi zostać umieszczone co najmniej 3 dni przed zapisem do wkłuć zewnętrznych (np. Hickman lub Broviac) i co najmniej 7 dni przed włączeniem do podskórnego portu
  • Biopsja gruboigłowa w ciągu 7 dni przed rejestracją
  • Aspiracja cienkoigłowa w ciągu 7 dni przed rejestracją
  • Rany chirurgiczne lub inne muszą być odpowiednio wyleczone przed przyjęciem do szpitala
• Pacjenci poddawani terapii przeciwnadciśnieniowej w celu kontroli ciśnienia krwi w momencie włączenia do badania nie kwalifikują się
• Pacjenci z jakimikolwiek schorzeniami lub schorzeniami chirurgicznymi, które mogłyby zakłócać wchłanianie tego środka doustnego w przewodzie pokarmowym, nie kwalifikują się
• Pacjenci z niekontrolowaną infekcją nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej przeszczep narządu miąższowego, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania, nie kwalifikują się