Cabozantinib S-Malate nel trattamento di pazienti più giovani con tumori solidi ricorrenti o refrattari

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una superficie corporea >= 0,44 m^2 al momento dell'iscrizione al livello di dose -1; i pazienti devono avere una superficie corporea >= 0,35 m^2 al momento dell'iscrizione al livello di dose 1, 2 o 3
• PARTE A: Sono ammissibili i pazienti con tumori solidi recidivanti o refrattari (escluso il carcinoma midollare della tiroide), compresi i tumori del SNC e il melanoma maligno; i pazienti devono aver avuto una verifica istologica di malignità alla diagnosi originale o recidiva, tranne nei pazienti con tumori intrinseci del tronco encefalico, gliomi delle vie ottiche o pazienti con tumori pineali e innalzamento dei marcatori tumorali del liquido cerebrospinale (CSF) o sierici tra cui alfa-fetoproteina o beta- gonadotropina corionica umana (HCG)
• Parte B: I pazienti con carcinoma midollare della tiroide (MTC), con o senza coinvolgimento del midollo osseo, saranno idonei per la Parte B; questi pazienti saranno arruolati al livello di dose 2, la dose raccomandata di fase 2 determinata nella parte di incremento della dose dello studio
• I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile
• L'attuale stato di malattia del paziente deve essere tale per cui non esiste una terapia curativa nota o una terapia dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita accettabile

• Karnofsky >= 50% per pazienti > 16 anni e Lansky >= 50 per pazienti = < 16 anni

  • Nota: i deficit neurologici nei pazienti con tumori del SNC devono essere stati relativamente stabili per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio; i pazienti che non possono camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie antitumorali:

  • Chemioterapia mielosoppressiva: almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva (42 giorni se precedente nitrosourea)
  • Fattori di crescita ematopoietici: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. Neulasta) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione; per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi; la durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra
  • Biologico (agente antineoplastico): almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico; per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi; la durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra
  • Immunoterapia: almeno 42 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia, ad es. vaccini tumorali
  • Anticorpi monoclonali: almeno 3 emivite dell'anticorpo dopo l'ultima dose di un anticorpo monoclonale
  • Radioterapia (XRT): almeno 14 giorni dopo XRT palliativa locale (piccolo porto); devono essere trascorsi almeno 150 giorni se precedente irradiazione totale del corpo (TBI), XRT craniospinale o se >= 50% di irradiazione del bacino; devono essere trascorsi almeno 42 giorni in caso di altre radiazioni sostanziali del midollo osseo (BM).
  • Infusione di cellule staminali senza trauma cranico: nessuna evidenza di malattia attiva del trapianto contro (contro l'ospite) e devono essere trascorsi almeno 56 giorni dopo il trapianto o l'infusione di cellule staminali
• Per i pazienti con tumori solidi senza coinvolgimento noto del midollo osseo:
• Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (indipendente dalle trasfusioni, definita come non aver ricevuto trasfusioni piastriniche per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento)
• I pazienti con malattia metastatica nota del midollo osseo saranno eleggibili per lo studio a condizione che soddisfino i conteggi ematici (possono ricevere trasfusioni a condizione che non siano noti per essere refrattari alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine); questi pazienti non saranno valutabili per tossicità ematologica; almeno 5 di ogni coorte di 6 pazienti con un tumore solido devono essere valutabili per la tossicità ematologica nella parte di aumento della dose dello studio; se si osserva tossicità ematologica dose-limitante, tutti i successivi pazienti arruolati devono essere valutabili per tossicità ematologica

• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (VFG) >= 70 ml/min/1,73 m^2 o una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

  • da 2 a < 6 anni: 0,8 mg/dL
  • da 6 a < 10 anni: 1 mg/dL
  • da 10 a < 13 anni: 1,2 mg/dL
  • da 13 a < 16 anni: 1,5 mg/dL (maschi), 1,4 mg/dL (femmine)
  • >= 16 anni: 1,7 mg/dL (maschi), 1,4 mg/dL (femmine)
• Proteine ​​urinarie: =< 30 mg/dl nell'analisi delle urine o =< 1+ su dipstick, a meno che le proteine ​​quantitative non siano < 1000 mg in un campione di urina delle 24 ore (h)
• Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età
• Glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) =< 110 U/L; ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U/L
• Albumina sierica >= 2,8 g/dL
• Tempo di protrombina (PT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5 x ULN
• Amilasi sierica =< 1,5 x ULN
• Lipasi sierica = < 1,5 x ULN
• Pressione arteriosa (PA) =< 95° percentile per età, altezza e sesso e assenza di farmaci per il trattamento dell'ipertensione; si prega di notare che 3 pressioni del sangue seriali devono essere ottenute e mediate per determinare la pressione arteriosa di base
• Funzione del sistema nervoso centrale definita come: i pazienti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se ricevono anticonvulsivanti non induttori enzimatici e ben controllati
• Nessuna storia di sindrome congenita dell'intervallo QT corretto prolungato (QTc), insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA)
• Nessuna aritmia cardiaca clinicamente significativa, ictus o infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• QTc =< 480 ms; Nota: i pazienti con QTc prolungato di grado 1 (450-480 msec) al momento dell'arruolamento nello studio dovrebbero avere cause correggibili di QTc prolungato affrontate se possibile (es. elettroliti, farmaci)
• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o rappresentanti legalmente autorizzati devono firmare un consenso informato scritto; il consenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo gli indirizzi istituzionali
• Devono essere inviati i vetrini di tessuto tumorale archiviati dalla diagnosi iniziale o dalla recidiva; se il tessuto tumorale non è disponibile, la sedia dello studio deve essere informata prima dell'arruolamento

Criteri di esclusione:

• Le donne incinte o che allattano non saranno inserite in questo studio; i test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze che sono dopo il menarca; maschi o femmine in età fertile non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare due metodi di controllo delle nascite - un metodo contraccettivo di barriera accettato dal punto di vista medico (ad esempio, preservativo maschile o femminile) e un secondo metodo contraccettivo efficace di controllo delle nascite - durante la terapia protocollare e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di XL184; l'astinenza è un metodo accettabile di controllo delle nascite
• I pazienti che ricevono corticosteroidi che non hanno assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei
• I pazienti che stanno ricevendo ciclosporina, tacrolimus o altri agenti per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite dopo il trapianto di midollo osseo non sono idonei per questo studio
• I pazienti non devono ricevere nessuno dei seguenti potenti induttori o inibitori del citocromo P450 famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 citocromo (CYP3A4): eritromicina, claritromicina, ketoconazolo, azitromicina, itraconazolo, succo di pompelmo o erba di San Giovanni
• I pazienti che stanno ricevendo un trattamento anticoagulante sistemico non sono ammissibili; i pazienti che ricevono anticoagulanti sistemici profilattici saranno ammessi purché siano soddisfatti i requisiti di idoneità PT/INR
• I pazienti non devono aver ricevuto anticonvulsivanti induttori enzimatici nei 14 giorni precedenti l'arruolamento
• I pazienti che ricevono farmaci che prolungano l'intervallo QTc non sono idonei
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse intatte; i pazienti che non possono deglutire le compresse intatte non sono idonei
• I pazienti con sanguinamento attivo non sono ammissibili; in particolare, nessun sanguinamento gastrointestinale (GI) clinicamente significativo, perforazione GI, ascesso intra-addominale o fistola per 6 mesi prima dell'arruolamento, nessuna emottisi o altri segni di emorragia polmonare per 3 mesi prima dell'arruolamento
• I pazienti con evidenza di un'emorragia intracranica o intratumorale acuta alla tomografia computerizzata (TC) o alla risonanza magnetica per immagini (MRI) non sono idonei (saranno idonei i pazienti con evidenza di risoluzione dell'emorragia)

• I pazienti che hanno avuto o stanno pianificando di sottoporsi alle seguenti procedure invasive non sono ammissibili:

  • Procedura chirurgica maggiore, procedura laparoscopica, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'arruolamento
  • Il posizionamento della linea centrale o il posizionamento del port sottocutaneo non è considerato un intervento chirurgico maggiore, ma deve essere posizionato almeno 3 giorni prima dell'arruolamento per le linee esterne (ad es. Hickman o Broviac) e almeno 7 giorni prima dell'arruolamento per il port sottocutaneo
  • Biopsia del nucleo entro 7 giorni prima dell'arruolamento
  • Aspirato con ago sottile entro 7 giorni prima dell'arruolamento
  • Le ferite chirurgiche o di altro tipo devono essere adeguatamente guarite prima dell'arruolamento
• I pazienti in terapia antipertensiva per il controllo della pressione arteriosa al momento dell'arruolamento non sono idonei
• I pazienti con condizioni mediche o chirurgiche che potrebbero interferire con l'assorbimento gastrointestinale di questo agente orale non sono idonei
• I pazienti che hanno un'infezione incontrollata non sono ammissibili
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi non sono idonei
• I pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili