Cabozantinib S-Malat bei der Behandlung jüngerer Patienten mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen eine Körperoberfläche von >= 0,44 m^2 haben, wenn sie auf Dosisstufe -1 aufgenommen werden; Patienten müssen eine Körperoberfläche >= 0,35 m^2 haben, wenn sie sich für Dosisstufe 1, 2 oder 3 anmelden
• TEIL A: Patienten mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren (ausgenommen medulläres Schilddrüsenkarzinom), einschließlich ZNS-Tumoren und malignes Melanom, sind förderfähig; Patienten müssen bei der ursprünglichen Diagnose oder beim Rückfall histologisch auf Malignität verifiziert worden sein, außer bei Patienten mit intrinsischen Hirnstammtumoren, Sehweggliomen oder Patienten mit Zirbeldrüsentumoren und Erhöhungen der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) oder Serum-Tumormarkern, einschließlich Alpha-Fetoprotein oder Beta- humanes Choriongonadotropin (HCG)
• Teil B: Patienten mit medullärem Schilddrüsenkrebs (MTC) mit oder ohne Beteiligung des Knochenmarks kommen für Teil B infrage; diese Patienten werden mit Dosisstufe 2 aufgenommen, der empfohlenen Phase-2-Dosis, die im Dosiseskalationsteil der Studie bestimmt wird
• Die Patienten müssen entweder eine messbare oder auswertbare Erkrankung haben
• Der aktuelle Krankheitszustand des Patienten muss einer sein, für den es keine bekannte heilende Therapie oder eine Therapie gibt, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert

• Karnofsky >= 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky >= 50 für Patienten =< 16 Jahre

  • Hinweis: Neurologische Defizite bei Patienten mit ZNS-Tumoren müssen mindestens 7 Tage vor Studieneinschluss relativ stabil gewesen sein; Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehfähig sind, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig

• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien gegen Krebs erholt haben:

  • Myelosuppressive Chemotherapie: mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis der myelosuppressiven Chemotherapie (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung)
  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. Neulasta) oder 7 Tage für kurzwirksamen Wachstumsfaktor; bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist; die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung abzusprechen
  • Biologikum (Antineoplastikum): mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines Biologikums; bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist; die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung abzusprechen
  • Immuntherapie: mindestens 42 Tage nach Abschluss jeder Art von Immuntherapie, z. Tumorimpfstoffe
  • Monoklonale Antikörper: mindestens 3 Halbwertszeiten des Antikörpers nach der letzten Dosis eines monoklonalen Antikörpers
  • Strahlentherapie (XRT): mindestens 14 Tage nach lokaler palliativer XRT (kleiner Port); mindestens 150 Tage müssen verstrichen sein, wenn vorherige Ganzkörperbestrahlung (SHT), kraniospinale RRT oder wenn >= 50 % Bestrahlung des Beckens; mindestens 42 Tage müssen verstrichen sein, wenn eine andere erhebliche Bestrahlung des Knochenmarks (KM) erfolgt ist
  • Stammzellinfusion ohne SHT: kein Hinweis auf eine aktive Graft-versus-Host-Reaktion und mindestens 56 Tage nach Transplantation oder Stammzellinfusion müssen vergangen sein
• Für Patienten mit soliden Tumoren ohne bekannte Beteiligung des Knochenmarks:
• Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm^3
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Aufnahme)
• Patienten mit bekannter metastatischer Erkrankung des Knochenmarks kommen für die Studie in Frage, sofern sie die Blutwerte erfüllen (können Transfusionen erhalten, sofern nicht bekannt ist, dass sie gegenüber Erythrozyten- oder Blutplättchentransfusionen refraktär sind); diese Patienten sind nicht auf hämatologische Toxizität auswertbar; mindestens 5 von jeder Kohorte von 6 Patienten mit einem soliden Tumor müssen im Dosiseskalationsteil der Studie auf hämatologische Toxizität auswertbar sein; Wenn eine dosislimitierende hämatologische Toxizität beobachtet wird, müssen alle nachfolgenden aufgenommenen Patienten auf hämatologische Toxizität auswertbar sein

• Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 oder ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

  • 2 bis < 6 Jahre: 0,8 mg/dl
  • 6 bis < 10 Jahre: 1 mg/dl
  • 10 bis < 13 Jahre: 1,2 mg/dl
  • 13 bis < 16 Jahre: 1,5 mg/dL (männlich), 1,4 mg/dL (weiblich)
  • >= 16 Jahre: 1,7 mg/dL (männlich), 1,4 mg/dL (weiblich)
• Urinprotein: =< 30 mg/dl bei der Urinanalyse oder =< 1+ auf dem Teststreifen, es sei denn, das quantitative Protein ist < 1000 mg in einer 24-Stunden-Urinprobe
• Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Aminotransferase [ALT]) = < 110 U/L; Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGPT 45 U/L
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl
• Prothrombinzeit (PT) und International Normalized Ratio (INR) = < 1,5 x ULN
• Serumamylase = < 1,5 x ULN
• Serumlipase = < 1,5 x ULN
• Ein Blutdruck (BP) = < 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht und keine Medikamente zur Behandlung von Bluthochdruck erhalten; Bitte beachten Sie, dass 3 serielle Blutdruckwerte gemessen und gemittelt werden sollten, um den Ausgangs-Blutdruck zu bestimmen
• Funktion des Zentralnervensystems definiert als: Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn sie nicht-enzyminduzierende Antikonvulsiva erhalten und gut eingestellt sind
• Keine Vorgeschichte mit angeborenem QTc-Syndrom (verlängertes korrigiertes QT-Intervall), New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF)
• Keine klinisch signifikanten Herzrhythmusstörungen, Schlaganfall oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• QTc = < 480 ms; Hinweis: Bei Patienten mit QTc-Verlängerung Grad 1 (450–480 ms) zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie sollten nach Möglichkeit korrigierbare Ursachen für verlängertes QTc behandelt werden (d. h. Elektrolyte, Medikamente)
• Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen; gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt
• Archivierte Objektträger von Tumorgewebe entweder von der Erstdiagnose oder vom Rückfall müssen eingeschickt werden; Wenn kein Tumorgewebe verfügbar ist, muss der Studienleiter vor der Einschreibung benachrichtigt werden

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen werden nicht in diese Studie aufgenommen; bei Mädchen nach der Menarche müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden; gebärfähige Männer oder Frauen dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, während der Protokolltherapie zwei Verhütungsmethoden anzuwenden – eine medizinisch anerkannte Barrieremethode der Empfängnisverhütung (z. B. Kondome für Männer oder Frauen) und eine zweite wirksame Verhütungsmethode der Empfängnisverhütung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis von XL184; Abstinenz ist eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung
• Patienten, die Kortikosteroide erhalten und vor der Aufnahme mindestens 7 Tage lang keine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die Ciclosporin, Tacrolimus oder andere Wirkstoffe zur Vorbeugung einer Graft-versus-Host-Reaktion nach einer Knochenmarktransplantation erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet
• Die Patienten dürfen keinen der folgenden starken Induktoren oder Inhibitoren von Cytochrom P450 Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 Cytochrom (CYP3A4) erhalten: Erythromycin, Clarithromycin, Ketoconazol, Azithromycin, Itraconazol, Grapefruitsaft oder Johanniskraut
• Patienten, die eine systemische Antikoagulation erhalten, sind nicht geeignet; Patienten, die eine prophylaktische systemische Antikoagulation erhalten, sind zugelassen, solange die PT/INR-Anforderungen für die Eignung erfüllt sind
• Die Patienten dürfen innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva erhalten haben
• Patienten, die QTc-verlängernde Medikamente erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Die Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten intakt zu schlucken; Patienten, die keine ganzen Tabletten schlucken können, sind nicht geeignet
• Patienten mit aktiver Blutung sind nicht geeignet; insbesondere keine klinisch signifikanten gastrointestinalen (GI) Blutungen, GI-Perforationen, intraabdominellen Abszesse oder Fisteln für 6 Monate vor der Einschreibung, keine Hämoptyse oder andere Anzeichen einer Lungenblutung für 3 Monate vor der Einschreibung
• Patienten mit Anzeichen einer akuten intrakraniellen oder intratumoralen Blutung in der Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) sind nicht förderfähig (Patienten mit nachweislich rückläufiger Blutung sind förderfähig).

• Patienten, die die folgenden invasiven Verfahren hatten oder planen, sind nicht förderfähig:

  • Größerer chirurgischer Eingriff, laparoskopischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung
  • Die Platzierung eines Zentralkatheters oder eines subkutanen Ports gilt nicht als größere Operation, muss aber mindestens 3 Tage vor der Registrierung für externe Linien platziert werden (z. Hickman oder Broviac) und mindestens 7 Tage vor der Registrierung für den subkutanen Port
  • Stanzbiopsie innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung
  • Feinnadelaspiration innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung
  • Operations- oder andere Wunden müssen vor der Einschreibung ausreichend verheilt sein
• Patienten, die zum Zeitpunkt der Einschreibung eine antihypertensive Therapie zur Kontrolle des Blutdrucks erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit medizinischen oder chirurgischen Erkrankungen, die die gastrointestinale Resorption dieses oralen Wirkstoffs beeinträchtigen würden, sind nicht geeignet
• Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die zuvor eine solide Organtransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt