S-malato de cabozantinib en el tratamiento de pacientes más jóvenes con tumores sólidos recurrentes o refractarios

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un área de superficie corporal >= 0,44 m^2 al inscribirse en el nivel de dosis -1; los pacientes deben tener un área de superficie corporal >= 0,35 m^2 al inscribirse en el nivel de dosis 1, 2 o 3
• PARTE A: Son elegibles los pacientes con tumores sólidos en recaída o refractarios (excluyendo el cáncer medular de tiroides), incluidos los tumores del SNC y el melanoma maligno; los pacientes deben haber tenido verificación histológica de malignidad en el diagnóstico original o recaída, excepto en pacientes con tumores intrínsecos del tronco encefálico, gliomas de la vía óptica o pacientes con tumores pineales y elevaciones del líquido cefalorraquídeo (LCR) o marcadores tumorales séricos, incluidos alfa-fetoproteína o beta- gonadotropina coriónica humana (HCG)
• Parte B: Los pacientes con cáncer medular de tiroides (MTC), con o sin afectación de la médula ósea, serán elegibles para la Parte B; estos pacientes se inscribirán en el nivel de dosis 2, la dosis de fase 2 recomendada determinada en la parte de aumento de dosis del estudio
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable.
• El estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el cual no existe una terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable.

• Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 años y Lansky >= 50 para pacientes =< 16 años

  • Nota: los déficits neurológicos en pacientes con tumores del SNC deben haber sido relativamente estables durante al menos 7 días antes de la inscripción en el estudio; Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia anticancerígena anterior:

  • Quimioterapia mielosupresora: al menos 21 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora (42 días si es nitrosourea previa)
  • Factores de crecimiento hematopoyético: al menos 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. Neulasta) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta; para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos; la duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio
  • Biológico (agente antineoplásico): al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico; para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos; la duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio
  • Inmunoterapia: al menos 42 días después de la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia, p. vacunas contra tumores
  • Anticuerpos monoclonales: al menos 3 vidas medias del anticuerpo después de la última dosis de un anticuerpo monoclonal
  • Radioterapia (XRT): al menos 14 días después de la XRT paliativa local (puerto pequeño); deben haber transcurrido al menos 150 días si la irradiación corporal total (TBI) previa, la XRT craneoespinal o si >= 50% de radiación de la pelvis; deben haber transcurrido al menos 42 días si se ha recibido otra radiación sustancial de la médula ósea (BM).
  • Infusión de células madre sin TBI: sin evidencia de enfermedad activa de injerto contra (vs.) huésped y deben haber transcurrido al menos 56 días después del trasplante o la infusión de células madre
• Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea:
• Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 1000/mm^3
• Recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción)
• Los pacientes con enfermedad metastásica conocida en la médula ósea serán elegibles para el estudio siempre que cumplan con los conteos sanguíneos (pueden recibir transfusiones siempre que no se sepa que son refractarios a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas); estos pacientes no serán evaluables por toxicidad hematológica; al menos 5 de cada cohorte de 6 pacientes con un tumor sólido deben ser evaluables para toxicidad hematológica en la parte de escalada de dosis del estudio; si se observa toxicidad hematológica limitante de la dosis, todos los pacientes inscritos subsiguientes deben ser evaluables para toxicidad hematológica

• Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2 o una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera:

  • 2 a < 6 años: 0,8 mg/dL
  • 6 a < 10 años: 1 mg/dL
  • 10 a < 13 años: 1,2 mg/dL
  • 13 a < 16 años: 1,5 mg/dL (hombre), 1,4 mg/dL (mujer)
  • >= 16 años: 1,7 mg/dL (hombre), 1,4 mg/dL (mujer)
• Proteína en orina: =< 30 mg/dl en análisis de orina o =< 1+ en tira reactiva, a menos que la proteína cuantitativa sea < 1000 mg en una muestra de orina de 24 horas (h)
• Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) =< 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
• Glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) = < 110 U/L; para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es 45 U/L
• Albúmina sérica >= 2,8 g/dL
• Tiempo de protrombina (PT) y cociente internacional normalizado (INR) =< 1,5 x ULN
• Amilasa sérica =< 1,5 x LSN
• Lipasa sérica =< 1,5 x LSN
• Una presión arterial (PA) = < el percentil 95 para edad, altura y sexo, y no recibir medicación para el tratamiento de la hipertensión; tenga en cuenta que se deben obtener y promediar 3 presiones arteriales en serie para determinar la PA inicial
• Función del sistema nervioso central definida como: los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si reciben anticonvulsivos que no inducen enzimas y están bien controlados.
• Sin antecedentes de síndrome de intervalo QT corregido prolongado (QTc) congénito, insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
• Sin arritmias cardíacas clínicamente significativas, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción
• QTc =< 480 mseg; Nota: los pacientes con QTc prolongado de grado 1 (450-480 mseg) en el momento de la inscripción en el estudio deben abordarse las causas corregibles de QTc prolongado si es posible (es decir, electrolitos, medicamentos)
• Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legalmente autorizados deben firmar un consentimiento informado por escrito; el asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con los lineamientos institucionales
• Se deben enviar portaobjetos de tejido tumoral de archivo del diagnóstico inicial o de la recaída; si el tejido tumoral no está disponible, se debe notificar al presidente del estudio antes de la inscripción

Criterio de exclusión:

• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio; se deben obtener pruebas de embarazo en niñas posmenárquicas; los hombres o mujeres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado usar dos métodos anticonceptivos: un método anticonceptivo de barrera médicamente aceptado (p. ej., condón masculino o femenino) y un segundo método anticonceptivo efectivo durante la terapia del protocolo. y durante al menos 4 meses después de la última dosis de XL184; la abstinencia es un método aceptable de control de la natalidad
• Los pacientes que reciben corticosteroides que no han estado en una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción no son elegibles
• Los pacientes que actualmente están recibiendo otro fármaco en investigación no son elegibles
• Los pacientes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles
• Los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después de un trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes no deben recibir ninguno de los siguientes inductores o inhibidores potentes del citocromo P450 familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 citocromo (CYP3A4): eritromicina, claritromicina, ketoconazol, azitromicina, itraconazol, jugo de toronja o hierba de San Juan
• Los pacientes que están recibiendo tratamiento sistémico con anticoagulación no son elegibles; se permitirán pacientes que reciben anticoagulación sistémica profiláctica siempre que se cumplan los requisitos de PT/INR de elegibilidad
• Los pacientes no deben haber recibido anticonvulsivos inductores de enzimas en los 14 días anteriores a la inscripción.
• Los pacientes que reciben medicamentos que prolongan el intervalo QTc no son elegibles
• Los pacientes deben poder tragar comprimidos intactos; los pacientes que no pueden tragar tabletas intactas no son elegibles
• Los pacientes con sangrado activo no son elegibles; específicamente, sin hemorragia gastrointestinal (GI), perforación GI, absceso intraabdominal o fístula clínicamente significativa durante los 6 meses anteriores a la inscripción, sin hemoptisis u otros signos de hemorragia pulmonar durante los 3 meses anteriores a la inscripción
• Los pacientes con evidencia de una hemorragia intracraneal o intratumoral aguda en la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética nuclear (RMN) no son elegibles (los pacientes con evidencia de hemorragia en resolución serán elegibles)

• Los pacientes que se han sometido o planean someterse a los siguientes procedimientos invasivos no son elegibles:

  • Procedimiento quirúrgico mayor, procedimiento laparoscópico, biopsia abierta o lesión traumática importante dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
  • La colocación de una vía central o la colocación de un puerto subcutáneo no se considera una cirugía mayor, pero debe colocarse al menos 3 días antes de la inscripción para las vías externas (p. Hickman o Broviac) y al menos 7 días antes de la inscripción para el puerto subcutáneo
  • Biopsia central dentro de los 7 días anteriores a la inscripción
  • Aspiración con aguja fina dentro de los 7 días anteriores a la inscripción
  • Las heridas quirúrgicas o de otro tipo deben curarse adecuadamente antes de la inscripción.
• Los pacientes que reciben terapia antihipertensiva para el control de la presión arterial en el momento de la inscripción no son elegibles
• Los pacientes con cualquier condición médica o quirúrgica que pudiera interferir con la absorción gastrointestinal de este agente oral no son elegibles
• Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles
• Los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido anterior no son elegibles
• No son elegibles los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.