Cabozantinib S-Malate til behandling af yngre patienter med tilbagevendende eller refraktære solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have et kropsoverfladeareal >= 0,44 m^2 ved indskrivning på dosisniveau -1; patienter skal have et kropsoverfladeareal >= 0,35 m^2, når de indskrives på dosisniveau 1, 2 eller 3
• DEL A: Patienter med recidiverende eller refraktære solide tumorer (eksklusive medullær thyreoideacancer) inklusive CNS-tumorer og malignt melanom er kvalificerede; patienter skal have haft histologisk verifikation af malignitet ved den oprindelige diagnose eller tilbagefald, undtagen hos patienter med iboende hjernestammetumorer, optisk pathway gliomer eller patienter med pinealtumorer og forhøjede cerebrospinalvæske (CSF) eller serumtumormarkører inklusive alfa-fetoprotein eller beta- humant choriongonadotropin (HCG)
• Del B: Patienter med medullær thyreoideacancer (MTC), med eller uden knoglemarvspåvirkning, vil være berettiget til del B; disse patienter vil blive indskrevet på dosisniveau 2, den anbefalede fase 2-dosis bestemt i dosiseskaleringsdelen af ​​undersøgelsen
• Patienterne skal have enten målbar eller evaluerbar sygdom
• Patientens nuværende sygdomstilstand skal være en tilstand, for hvilken der ikke er kendt helbredende terapi eller terapi, der er bevist at forlænge overlevelse med en acceptabel livskvalitet

• Karnofsky >= 50 % for patienter > 16 år og Lansky >= 50 for patienter =< 16 år

  • Bemærk: neurologiske mangler hos patienter med CNS-tumorer skal have været relativt stabile i mindst 7 dage før studieindskrivning; patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore

• Patienterne skal være helt restituerede efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi mod kræft:

  • Myelosuppressiv kemoterapi: mindst 21 dage efter den sidste dosis af myelosuppressiv kemoterapi (42 dage hvis tidligere nitrosourea)
  • Hæmatopoietiske vækstfaktorer: mindst 14 dage efter den sidste dosis af en langtidsvirkende vækstfaktor (f. Neulasta) eller 7 dage for korttidsvirkende vækstfaktor; for midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvori der vides at forekomme bivirkninger; varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen
  • Biologisk (anti-neoplastisk middel): mindst 7 dage efter den sidste dosis af et biologisk middel; for midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvori der vides at forekomme bivirkninger; varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen
  • Immunterapi: mindst 42 dage efter afslutningen af ​​enhver form for immunterapi, f.eks. tumorvacciner
  • Monoklonale antistoffer: mindst 3 halveringstider af antistoffet efter den sidste dosis af et monoklonalt antistof
  • Strålebehandling (XRT): mindst 14 dage efter lokal palliativ XRT (lille port); mindst 150 dage skal være forløbet hvis forudgående total-kropsbestråling (TBI), kraniospinal XRT eller hvis >= 50 % stråling af bækkenet; mindst 42 dage skal være gået, hvis anden væsentlig knoglemarvsstråling (BM).
  • Stamcelleinfusion uden TBI: ingen tegn på aktiv graft versus (vs.) værtssygdom og mindst 56 dage skal være forløbet efter transplantation eller stamcelleinfusion
• Til patienter med solide tumorer uden kendt knoglemarvsinvolvering:
• Perifert absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/mm^3
• Blodpladetal >= 100.000/mm^3 (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget blodpladetransfusioner i mindst 7 dage før tilmelding)
• Patienter med kendt knoglemarvsmetastatisk sygdom vil være berettiget til undersøgelse, forudsat at de opfylder blodtallene (kan modtage transfusioner, forudsat at de ikke vides at være refraktære over for røde blodlegemer eller blodpladetransfusioner); disse patienter vil ikke være evaluerbare for hæmatologisk toksicitet; mindst 5 af hver kohorte på 6 patienter med en solid tumor skal kunne evalueres for hæmatologisk toksicitet i dosis-eskaleringsdelen af ​​undersøgelsen; hvis dosisbegrænsende hæmatologisk toksicitet observeres, skal alle efterfølgende indrullerede patienter kunne evalueres for hæmatologisk toksicitet

• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 eller serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:

  • 2 til < 6 år: 0,8 mg/dL
  • 6 til < 10 år: 1 mg/dL
  • 10 til < 13 år: 1,2 mg/dL
  • 13 til < 16 år: 1,5 mg/dL (mand), 1,4 mg/dL (hun)
  • >= 16 år: 1,7 mg/dL (mand), 1,4 mg/dL (hun)
• Urinprotein: =< 30 mg/dl i urinanalyse eller =< 1+ på oliepind, medmindre det kvantitative protein er < 1000 mg i en 24 timers (h) urinprøve
• Bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder
• Serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) (alaninaminotransferase [ALT]) =< 110 U/L; til formålet med denne undersøgelse er ULN for SGPT 45 U/L
• Serumalbumin >= 2,8 g/dL
• Protrombintid (PT) og international normaliseret ratio (INR) =< 1,5 x ULN
• Serumamylase =< 1,5 x ULN
• Serumlipase =< 1,5 x ULN
• Et blodtryk (BP) =< den 95. percentil for alder, højde og køn og ikke modtager medicin til behandling af hypertension; Bemærk venligst, at 3 serielle blodtryk skal opnås og gennemsnittet beregnes for at bestemme baseline BP
• Centralnervesystemets funktion defineret som: patienter med krampeanfald kan indskrives, hvis de får ikke-enzym-inducerende antikonvulsiva og velkontrolleret
• Ingen historie med medfødt forlænget QT-interval (QTc) syndrom, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens (CHF)
• Ingen klinisk signifikante hjertearytmier, slagtilfælde eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning
• QTc = < 480 msek; Bemærk: Patienter med grad 1 forlænget QTc (450-480 msek) på tidspunktet for studietilmelding bør have korrigerbare årsager til forlænget QTc, hvis det er muligt (dvs. elektrolytter, medicin)
• Alle patienter og/eller deres forældre eller juridisk autoriserede repræsentanter skal underskrive et skriftligt informeret samtykke; samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer
• Arkiverede tumorvævsglas fra enten initial diagnose eller tilbagefald skal sendes; hvis tumorvæv ikke er tilgængeligt, skal studielederen underrettes inden tilmelding

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinder vil ikke deltage i denne undersøgelse; graviditetstest skal tages hos piger, der er postmenarkale; mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har accepteret at bruge to præventionsmetoder - en medicinsk accepteret barrieremetode for præventionsmetode (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom) og en anden effektiv præventionsmetode til prævention - under protokolterapi og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af XL184; abstinens er en acceptabel præventionsmetode
• Patienter, der får kortikosteroider, som ikke har været på en stabil eller faldende dosis af kortikosteroid i mindst 7 dage før indskrivning, er ikke kvalificerede
• Patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel, er ikke kvalificerede
• Patienter, der i øjeblikket får andre anti-kræftmidler, er ikke kvalificerede
• Patienter, der får cyclosporin, tacrolimus eller andre midler til forebyggelse af graft-versus-host-sygdom efter knoglemarvstransplantation, er ikke kvalificerede til dette forsøg
• Patienter må ikke få nogen af ​​følgende potente cytokrom P450 familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 cytochrom (CYP3A4) inducere eller hæmmere: erythromycin, clarithromycin, ketoconazol, azithromycin, itraconazol, grapefrugtjuice eller perikon
• Patienter, der modtager systemisk behandling med antikoagulering, er ikke kvalificerede; patienter, der modtager profylaktisk systemisk antikoagulering, vil være tilladt, så længe berettigelse PT/INR-kravene er opfyldt
• Patienter må ikke have modtaget enzym-inducerende antikonvulsiva inden for 14 dage før indskrivning
• Patienter, der får lægemidler, der forlænger QTc, er ikke berettigede
• Patienter skal kunne sluge intakte tabletter; patienter, der ikke kan sluge intakte tabletter, er ikke berettigede
• Patienter med aktiv blødning er ikke kvalificerede; specifikt ingen klinisk signifikant gastrointestinal (GI) blødning, GI-perforation, intraabdominal absces eller fistel i 6 måneder før indskrivning, ingen hæmoptyse eller andre tegn på pulmonal blødning i 3 måneder før indskrivning
• Patienter med tegn på en akut intrakraniel eller intratumoral blødning på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) er ikke kvalificerede (patienter med tegn på at løse blødninger vil være berettigede)

• Patienter, der har haft eller planlægger at have følgende invasive procedurer, er ikke kvalificerede:

  • Større kirurgisk indgreb, laparoskopisk procedure, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før indskrivning
  • Centrallinjeplacering eller subkutan portplacering betragtes ikke som større operation, men skal placeres mindst 3 dage før tilmelding til eksterne linier (f.eks. Hickman eller Broviac) og mindst 7 dage før tilmelding til subkutan port
  • Kernebiopsi inden for 7 dage før tilmelding
  • Finnål aspirer inden for 7 dage før tilmelding
  • Kirurgiske eller andre sår skal være tilstrækkeligt helet før tilmelding
• Patienter i antihypertensiv behandling til kontrol af blodtryk på tidspunktet for indskrivning er ikke kvalificerede
• Patienter med medicinske eller kirurgiske tilstande, der ville forstyrre gastrointestinal absorption af dette orale middel, er ikke kvalificerede
• Patienter, der har en ukontrolleret infektion, er ikke berettigede
• Patienter, der tidligere har modtaget en solid organtransplantation, er ikke berettigede
• Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde sikkerhedsovervågningskravene i undersøgelsen, er ikke kvalificerede