Étude d'égalité entre Ofirmev et l'acétaminophène oral

L'American Society of Anesthesiologists recommande l'acétaminophène, les AINS ou les inhibiteurs de la COX-2 dans le cadre d'une stratégie multimodale de gestion de la douleur visant à limiter l'utilisation d'opioïdes (1). Alors que la population de patients chirurgicaux devient plus complexe avec des comorbidités allant de l'obésité, de l'apnée obstructive du sommeil et de l'asthme de plus en plus courantes, la communauté médicale continue de rechercher des analgésiques efficaces avec un profil de sécurité élevé. Bien que les anti-inflammatoires non stéroïdiens jouent un rôle important dans l'analgésie multimodale, leur utilisation est limitée en raison des préoccupations concernant l'inhibition plaquettaire, l'exacerbation de l'asthme et la perfusion artérielle rénale chez les patients d'âge avancé ou présentant une clairance de la créatinine réduite.

L'acétaminophène s'est avéré être un analgésique important dans le cadre périopératoire. Il est fréquemment combiné avec des opiacés pour permettre une synergie, ou il peut être utilisé comme seul analgésique pour fournir jusqu'à 4 heures de soulagement pour la douleur modérée. Alors que le rôle principal de l'acétaminophène en tant que régime analgésique multimodal a été sous forme de comprimés en tant qu'association opioïde/acétaminophène dans l'unité de soins post-anesthésiques (USPA), l'acétaminophène est devenu un analgésique périopératoire important en raison de l'approbation par la FDA d'une formulation intraveineuse (IV) (Ofirmev®) aux États-Unis en 2010. Bien que la nouvelle formulation intraveineuse ait été approuvée sur la base de son efficacité et de sa sécurité postopératoires, son utilisation préopératoire suscite également un intérêt. [12, 13] L'avantage revendiqué par l'acétaminophène IV par rapport à la modalité orale est une concentration sanguine 70 % plus élevée qu'une seule dose similaire (1 gramme) d'acétaminophène oral et un début rapide avec une concentration sanguine maximale dans les 15 minutes suivant la perfusion alors que des doses orales similaires peut prendre 90 minutes pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales. De nombreuses études ont comparé la formulation IV d'acétaminophène (Ofirmev®) avec la formulation orale à la même dose de 1 gramme. Cependant, cela ne tient pas compte de la différence de pharmacocinétique des formulations orales et intraveineuses. Une perfusion constante de 15 minutes de 1 gramme d'acétaminophène a entraîné une concentration plasmatique moyenne de 25,02 μg/ml à la fin de la perfusion, avec une baisse ultérieure à environ 11 μg/ml à 1 heure et 7 μg/ml à 3 heures après le début. d'infusion. Les scores de douleur étaient les plus bas à une heure mais restaient significativement bas pendant au moins trois heures. [FDA med review] De plus, la pharmacocinétique de la formulation orale à libération immédiate d'acétaminophène est bien connue. La demi-vie d'absorption de l'acétaminophène chez les sujets sains varie de 0,06 à 0,7 heure (8). La biodisponibilité relative varie de 85 % à 98 %. De plus, il a un faible métabolisme de premier passage avec un taux d'extraction hépatique de 0,11 à 0,37 (9). Après administration orale de 1 gramme d'acétaminophène dans la formulation à libération immédiate (IR), les concentrations maximales d'acétaminophène chez les adultes variaient de 7,7 à 17,6 μg/mL en 1 heure.

Bien que la marge thérapeutique de l'acétaminophène ne soit pas bien établie, des concentrations plasmatiques de 10 à 20 mcg/ml sont associées à une activité antipyrétique, et des travaux antérieurs ont supposé que les doses antipyrétiques et analgésiques seraient similaires. (3-4). Cependant, une autre étude a développé deux modèles pharmacocinétiques / pharmacodynamiques compartimentaux pour relier la concentration plasmatique à la relation entre le score de douleur chez les enfants ayant reçu de l'acétaminophène par voie orale 30 minutes avant l'amygdalectomie ambulatoire. Le modèle n'a démontré qu'une diminution d'un point du score de douleur lorsque la concentration est passée de 10 μg/mL à 20 μg/mL et une forte perte de protection contre la douleur lorsque la concentration est tombée en dessous de 6 à 7 μg/mL. Ainsi, cette étude indique une saturation de l'effet analgésique de l'acétaminophène à une concentration plasmatique seuil aussi faible que 7 μg/mL.

La base de notre proposition découle d'une étude récente de J Van Der Westhuizen, et al. Ils ont cherché à déterminer si la dose unitaire traditionnelle d'un gramme atteignait des concentrations sériques adéquates supérieures à 10 mcg/ml. Ils ont comparé 1 gramme chacun d'acétaminophène intraveineux (IV) et oral pour voir si l'un ou les deux atteignaient des concentrations plasmatiques thérapeutiques en périopératoire et pendant combien de temps. Cette étude a remis en cause l'utilisation d'acétaminophène oral à 1 gramme car s'il n'atteignait pas les concentrations thérapeutiques, les patients ne recevaient pas une prise en charge optimale (5). À partir de cette étude, ils ont pu extrapoler des doses orales de 20 mg/kg qui permettraient d'atteindre une concentration maximale de 19 mcg/ml (qui est la concentration maximale médiane atteinte par l'acétaminophène IV). L'étude a conclu que pour les sujets de plus de 75 kg, une dose efficace d'acétaminophène oral équivalente en IV serait de 1,5 gramme, voire de 2 grammes si le sujet dépassait 100 kg (5). Cette étude a en outre recommandé une étude de suivi pour évaluer ces doses plus élevées d'acétaminophène oral en ce qui concerne les scores de douleur et les médicaments de secours postopératoires par rapport à la dose IV de 1 gramme. La dose unitaire actuelle d'acétaminophène oral est de 1 gramme toutes les 6 heures. Cependant, de nombreuses études ont également évalué les effets de doses plus élevées d'acétaminophène oral (10, 11). Une étude a appuyé l'utilisation de 5 à 6 grammes d'acétaminophène sur une période de 24 heures afin de réduire les besoins en morphine postopératoire. exigences (6). Une autre étude a mesuré les concentrations sériques et dans le LCR une heure après l'administration de 500 mg, 1 g, 1,5 g ou 2 g d'acétaminophène oral (7).

En résumé, l'hypothèse de l'enquêteur est que bien qu'une dose similaire soit moins efficace, une dose de 1,5 gramme d'acétaminophène oral (telle que déterminée par l'extrapolation des concentrations sériques maximales de l'étude de Van Der Westhuizen et al. (5)) peut être aussi efficace. efficace comme 1,0 gramme d'acétaminophène IV pour réduire les scores de douleur postopératoire et la consommation totale d'opioïdes, entraînant ainsi une réduction des coûts pour le patient et le fournisseur.

II. Objectifs spécifiques :

L'objectif de l'investigateur est de comparer les effets d'un acétaminophène oral de 1,5 gramme à 1 gramme d'acétaminophène IV lorsqu'il est administré en préopératoire à des patients subissant une réparation arthroscopique de la coiffe des rotateurs par un seul chirurgien dans un seul établissement. Les critères de jugement principaux évalueront la consommation totale d'opioïdes dans l'USPA de l'unité de soins post-anesthésiques et les scores de douleur nominaux. Les chercheurs ont émis l'hypothèse que 1,5 gramme d'acétaminophène par voie orale sera aussi efficace que 1 gramme d'acétaminophène IV, ce qui entraînera une baisse des coûts pour le patient et le fournisseur.