Studie rovnosti Ofirmev vs orální acetaminofen

Americká společnost anesteziologů doporučuje acetaminofen, NSAID nebo COX-2 inhibitory jako součást multimodální strategie zvládání bolesti s cílem omezit užívání opioidů (1). Vzhledem k tomu, že populace chirurgických pacientů se stává stále častějším s komorbiditami od obezity, obstrukční spánkové apnoe a astmatu, lékařská komunita pokračuje v hledání účinných analgetik s vysokým bezpečnostním profilem. Zatímco nesteroidní protizánětlivá léčiva hrají důležitou roli v multimodální analgezii, jejich použití je omezené na základě obav z inhibice krevních destiček, exacerbace astmatu a perfuze renálních arterií u pacientů v pokročilém věku nebo se sníženou clearance kreatininu.

Acetaminofen se ukázal jako důležité analgetikum v perioperačním prostředí. Často se kombinuje s opiáty, aby se umožnil synergismus, nebo může být použit jako jediné analgetikum, které poskytuje až 4hodinovou úlevu od středně silné bolesti. Zatímco hlavní role acetaminofenu jako multimodálního analgetického režimu byla ve formě tablet jako kombinace opioid/acetaminofen na jednotce poanesteziologické péče (PACU), acetaminofen se ukázal jako důležité perioperační analgetikum díky schválení FDA pro intravenózní (IV) formu. (Ofirmev®) ve Spojených státech v roce 2010. Zatímco nová intravenózní formulace byla schválena na základě její pooperační účinnosti a bezpečnosti, existuje také zájem o její předoperační použití. [12, 13] Přínosem IV acetaminofenu oproti perorální modalitě je o 70 % vyšší koncentrace v krvi než jedna podobná dávka (1 gram) perorálního acetaminofenu a rychlý nástup s maximální koncentrací v krvi během 15 minut po infuzi při podobných perorálních dávkách může trvat 90 minut, než dosáhne maximální plazmatické koncentrace. Mnoho studií porovnávalo IV formulaci acetaminofenu (Ofirmev®) s perorální formulací ve stejné dávce 1 gram. To však nebere v úvahu rozdíl ve farmakokinetice perorálních a intravenózních přípravků. 15minutová konstantní infuze 1 gramu acetaminofenu vedla k průměrné plazmatické koncentraci 25,02 μg/ml na konci infuze s následným poklesem na přibližně 11 μg/ml za 1 hodinu a 7 μg/ml za 3 hodiny po zahájení infuze. Skóre bolesti bylo nejnižší po jedné hodině, ale zůstalo významně nízké po dobu alespoň tří hodin. [Přehled FDA med] Kromě toho je dobře známá farmakokinetika perorální formulace acetaminofenu s okamžitým uvolňováním. Absorpční poločas acetaminofenu u zdravých jedinců se pohybuje v rozmezí 0,06-0,7 hodiny (8). Relativní biologická dostupnost se pohybuje od 85 % do 98 %. Navíc má nízký metabolismus prvního průchodu s poměrem jaterní extrakce 0,11 až 0,37 (9). Po perorálním podání 1 gramu acetaminofenu ve formulaci s okamžitým uvolňováním (IR) se maximální koncentrace acetaminofenu u dospělých pohybovaly od 7,7 do 17,6 μg/ml během 1 hodiny.

Ačkoli terapeutické rozmezí pro acetaminofen není dobře stanoveno, plazmatické koncentrace 10-20 mcg/ml jsou spojeny s antipyretickou aktivitou a předchozí práce předpokládaly, že antipyretické a analgetické dávky budou podobné. (3-4). Jiná studie však vyvinula dva kompartmentové farmakokinetické/farmakodynamické modely, které měly uvést do vztahu plazmatickou koncentraci a skóre bolesti u dětí, které dostávaly perorální acetaminofen 30 minut před ambulantní tonzilektomií. Model demonstroval pouze jednobodové snížení skóre bolesti, když se koncentrace zvýšila z 10 μg/ml na 20 μg/ml a strmou ztrátu ochrany proti bolesti, když koncentrace klesla pod 6 - 7 μg/ml. Proto tato studie ukazuje na saturaci analgetického účinku acetaminofenu při prahové plazmatické koncentraci již 7 μg/ml.

Základ pro náš návrh vychází z nedávné studie J Van Der Westhuizena a kol. Cílem bylo zjistit, zda tradiční jednotková dávka jednoho gramu dosáhla adekvátních sérových koncentrací vyšších než 10 mcg/ml. Porovnávali 1 gram intravenózního (IV) a perorálního acetaminofenu, aby zjistili, zda jeden nebo oba dosáhly terapeutických plazmatických koncentrací peroperačně a na jak dlouho. Tato studie zpochybnila použití perorálního acetaminofenu v dávce 1 gram, protože pokud nedosahoval terapeutických koncentrací, pacienti nedostávali optimální péči (5). Z této studie byli schopni extrapolovat orální dávky 20 mg/kg, které by dosáhly maximální koncentrace 19 mcg/ml (což je střední maximální koncentrace dosažená intravenózním acetaminofenem). Studie dospěla k závěru, že pro subjekty s hmotností nad 75 kg by účinná IV ekvivalentní perorální dávka acetaminofenu byla 1,5 gramu nebo dokonce 2 gramy, pokud subjekt přesáhl 100 kg (5). Tato studie dále doporučila následnou studii k vyhodnocení těchto vyšších dávek perorálního acetaminofenu, protože se týká skóre bolesti a záchranné medikace po operaci ve srovnání s IV dávkou 1 gram. Současná jednotková dávka perorálního acetaminofenu je 1 gram každých 6 hodin. Mnoho studií však také hodnotilo účinky vyšších dávek perorálního acetaminofenu (10, 11). Jedna studie podporovala použití 5-6 gramů acetaminofenu během 24 hodin za účelem snížení požadavků na pooperační morfin. požadavky (6). Jiná studie měřila koncentrace v séru a mozkomíšním moku jednu hodinu po podání 500 mg, 1 g, 1,5 g nebo 2 g perorálního acetaminofenu (7).

Souhrnně lze říci, že hypotéza výzkumníka je taková, že zatímco podobná dávka je méně účinná, dávka 1,5 gramu perorálního acetaminofenu (jak bylo stanoveno extrapolací maximálních sérových koncentrací ze studie Van Der Westhuizen a kol. (5)) může být účinný jako 1,0 gramu IV acetaminofenu při snižování skóre pooperační bolesti a celkové spotřeby opioidů, což vede k nižším nákladům pro pacienta a poskytovatele.

II. Konkrétní cíle:

Cílem výzkumníka je porovnat účinky 1,5 gramu perorálního acetaminofenu s 1 gramem intravenózního acetaminofenu při předoperačním podání pacientům podstupujícím artroskopickou opravu rotátorové manžety jediným chirurgem na jednom pracovišti. Primární výsledky budou hodnotit celkovou spotřebu opiátů na jednotce poanesteziologické péče PACU a nominální skóre bolesti. Vyšetřovatelé se domnívají, že 1,5 gramu perorálního acetaminofenu bude stejně účinné jako 1 gram IV acetaminofenu, což vede k nižším nákladům pro pacienta a poskytovatele.