Gleichstellungsstudie von Ofirmev vs. oralem Paracetamol

Die American Society of Anesthesiologists empfiehlt Paracetamol, NSAIDs oder COX-2-Hemmer als Teil einer multimodalen Strategie zur Schmerzbehandlung, um den Opioidkonsum einzuschränken (1). Da die chirurgische Patientenpopulation immer komplexer wird und Komorbiditäten wie Fettleibigkeit, obstruktive Schlafapnoe und Asthma immer häufiger auftreten, sucht die medizinische Fachwelt weiterhin nach wirksamen Analgetika mit einem hohen Sicherheitsprofil. Während nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente eine wichtige Rolle bei der multimodalen Analgesie spielen, ist ihre Verwendung aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Thrombozytenhemmung, Asthma-Exazerbation und Nierenarterienperfusion bei Patienten im fortgeschrittenen Alter oder mit reduzierter Kreatinin-Clearance begrenzt.

Acetaminophen hat sich als wichtiges Analgetikum im perioperativen Setting erwiesen. Es wird häufig mit Opiaten kombiniert, um einen Synergismus zu ermöglichen, oder es kann als alleiniges Analgetikum verwendet werden, um bis zu 4 Stunden Linderung bei mäßigen Schmerzen zu bieten. Während die Hauptrolle von Acetaminophen als multimodales Analgetikum in Tablettenform als Opioid/Acetaminophen-Kombination in der Postanästhesiestation (PACU) bestand, hat sich Acetaminophen aufgrund der FDA-Zulassung einer intravenösen (IV) Formulierung zu einem wichtigen perioperativen Analgetikum entwickelt (Ofirmev®) in den Vereinigten Staaten im Jahr 2010. Während die neue intravenöse Formulierung aufgrund ihrer postoperativen Wirksamkeit und Sicherheit zugelassen wurde, besteht auch Interesse an ihrer präoperativen Anwendung. [12, 13] Der Vorteil von Paracetamol i.v. gegenüber der oralen Modalität ist eine um 70 % höhere Blutkonzentration als bei einer ähnlichen Einzeldosis (1 Gramm) von oralem Paracetamol und ein schneller Beginn mit einer maximalen Blutkonzentration innerhalb von 15 Minuten nach der Infusion bei ähnlichen oralen Dosen Es kann 90 Minuten dauern, bis die maximalen Plasmakonzentrationen erreicht sind. Viele Studien haben die IV-Formulierung von Paracetamol (Ofirmev®) mit der oralen Formulierung in der gleichen Dosis von 1 Gramm verglichen. Dies berücksichtigt jedoch nicht den Unterschied in der Pharmakokinetik oraler und intravenöser Formulierungen. Eine 15-minütige konstante Infusion von 1 Gramm Paracetamol führte zu einer durchschnittlichen Plasmakonzentration von 25,02 μg/ml am Ende der Infusion mit nachfolgendem Abfall auf etwa 11 μg/ml 1 Stunde und 7 μg/ml 3 Stunden nach Beginn der Infusion. Die Schmerzwerte waren nach einer Stunde am niedrigsten, blieben aber mindestens drei Stunden lang signifikant niedrig. [FDA med review] Darüber hinaus ist die Pharmakokinetik der oralen Formulierung von Paracetamol mit sofortiger Freisetzung gut bekannt. Die Resorptionshalbwertszeit für Paracetamol bei gesunden Probanden liegt zwischen 0,06 und 0,7 Stunden (8). Die relative Bioverfügbarkeit reicht von 85 % bis 98 %. Darüber hinaus hat es einen niedrigen First-Pass-Metabolismus mit einem hepatischen Extraktionsverhältnis von 0,11 bis 0,37 (9). Nach oraler Verabreichung von 1 Gramm Paracetamol in der Formulierung mit sofortiger Freisetzung (IR) lagen die Spitzenkonzentrationen von Paracetamol bei Erwachsenen innerhalb von 1 Stunde zwischen 7,7 und 17,6 μg/ml.

Obwohl der therapeutische Bereich für Paracetamol nicht gut etabliert ist, sind Plasmakonzentrationen von 10–20 mcg/ml mit fiebersenkender Wirkung verbunden, und frühere Arbeiten gingen davon aus, dass fiebersenkende und analgetische Dosen ähnlich sein werden. (3-4). In einer anderen Studie wurden jedoch zwei kompartimentelle pharmakokinetische/pharmakodynamische Modelle entwickelt, um die Plasmakonzentration mit dem Schmerz-Score-Verhältnis bei Kindern in Beziehung zu setzen, die 30 Minuten vor der ambulanten Tonsillektomie oral Paracetamol erhielten. Das Modell zeigte nur eine Abnahme des Schmerzwertes um einen Punkt, wenn die Konzentration von 10 μg/ml auf 20 μg/ml stieg, und einen starken Verlust des Schmerzschutzes, wenn die Konzentration unter 6–7 μg/ml fiel. Daher weist diese Studie auf eine Sättigung der analgetischen Wirkung von Acetaminophen bei einer Plasmaschwellenkonzentration von nur 7 μg/ml hin.

Die Grundlage für unseren Vorschlag stammt aus einer aktuellen Studie von J Van Der Westhuizen, et al. Sie machten sich daran zu bestimmen, ob die traditionelle 1-Gramm-Einheitsdosis angemessene Serumkonzentrationen von mehr als 10 mcg/ml erreichte. Sie verglichen jeweils 1 Gramm intravenöses (i.v.) und orales Paracetamol, um zu sehen, ob eine oder beide perioperativ therapeutische Plasmakonzentrationen erreichten und für wie lange. Diese Studie stellte die Verwendung von oralem Paracetamol in einer Dosierung von 1 Gramm in Frage, da die Patienten keine optimale Versorgung erhielten, wenn keine therapeutischen Konzentrationen erreicht wurden (5). Aus dieser Studie konnten sie orale Dosen von 20 mg/kg extrapolieren, die eine maximale Konzentration von 19 mcg/ml erreichen würden (das ist die mediane maximale Konzentration, die durch Paracetamol intravenös erreicht wird). Die Studie kam zu dem Schluss, dass für Probanden über 75 kg eine wirksame intravenöse orale Paracetamol-Äquivalentdosis 1,5 Gramm oder sogar 2 Gramm betragen würde, wenn die Probanden 100 kg überschreiten (5). Diese Studie empfahl ferner eine Nachfolgestudie, um diese höheren Dosen von oralem Paracetamol in Bezug auf Schmerzwerte und postoperative Notfallmedikation im Vergleich zur IV-Dosis von 1 Gramm zu bewerten. Die derzeitige Einheitsdosis von oralem Paracetamol beträgt 1 Gramm alle 6 Stunden. Viele Studien haben jedoch auch die Wirkung höherer Dosen von oralem Paracetamol untersucht (10, 11). Eine Studie unterstützte die Verwendung von 5-6 Gramm Paracetamol innerhalb von 24 Stunden, um den Bedarf an postoperativem Morphin zu reduzieren. Anforderungen (6). In einer anderen Studie wurden die Serum- und CSF-Konzentrationen eine Stunde nach Verabreichung von 500 mg, 1 g, 1,5 g oder 2 g oralem Paracetamol gemessen (7).

Zusammenfassend lautet die Hypothese des Forschers, dass, während eine ähnliche Dosis weniger wirksam ist, eine 1,5-Gramm-Dosis von oralem Paracetamol (bestimmt durch die Extrapolation der maximalen Serumkonzentrationen aus der Studie von Van Der Westhuizen et al. (5)) ähnlich sein könnte wirksam wie 1,0 Gramm intravenöses Paracetamol bei der Reduzierung der postoperativen Schmerzwerte und des gesamten Opioidverbrauchs, was zu geringeren Kosten für den Patienten und den Anbieter führt.

II. Spezifische Ziele:

Das Ziel des Forschers ist es, die Wirkungen von 1,5 Gramm oralem Paracetamol mit 1 Gramm intravenösem Paracetamol zu vergleichen, wenn es präoperativ an Patienten verabreicht wird, die sich einer arthroskopischen Rotatorenmanschettenreparatur durch einen einzigen Chirurgen in einer einzigen Einrichtung unterziehen. Die primären Ergebnisse werden den gesamten Opioidverbrauch in der PACU-Station der postanästhetischen Pflegeeinheit und die nominellen Schmerzwerte bewerten. Die Forscher gehen davon aus, dass 1,5 Gramm orales Paracetamol genauso wirksam sind wie 1 Gramm intravenöses Paracetamol, was zu niedrigeren Kosten für den Patienten und den Anbieter führt.