Исследование равенства Офирмева и перорального ацетаминофена

Американское общество анестезиологов рекомендует ацетаминофен, НПВП или ингибиторы ЦОГ-2 как часть мультимодальной стратегии обезболивания для ограничения использования опиоидов (1). По мере того, как популяция хирургических пациентов становится все более сложной с сопутствующими заболеваниями, начиная от ожирения, синдрома обструктивного апноэ сна и астмы, которые становятся все более распространенными, медицинское сообщество продолжает поиск эффективных анальгетиков с высоким профилем безопасности. В то время как нестероидные противовоспалительные препараты играют важную роль в мультимодальной анальгезии, их использование ограничено из-за опасений ингибирования тромбоцитов, обострения астмы и нарушения перфузии почечных артерий у пациентов пожилого возраста или сниженного клиренса креатинина.

Доказано, что ацетаминофен является важным анальгетиком в периоперационных условиях. Его часто комбинируют с опиатами, чтобы обеспечить синергизм, или его можно использовать в качестве единственного анальгетика, чтобы облегчить умеренную боль на срок до 4 часов. В то время как основная роль ацетаминофена как мультимодального обезболивающего режима заключалась в таблетированной форме в виде комбинации опиоидов/ацетаминофена в отделении посленаркозной помощи (PACU), ацетаминофен стал важным периоперационным анальгетиком благодаря одобрению FDA внутривенного (в/в) препарата. (Ofirmev®) в США в 2010 году. Хотя новый внутривенный препарат был одобрен на основании его послеоперационной эффективности и безопасности, существует также интерес к его предоперационному применению. [12, 13] Преимущество ацетаминофена внутривенно, как утверждается, по сравнению с пероральным способом заключается в повышении концентрации в крови на 70% по сравнению с однократной аналогичной дозой (1 грамм) перорального ацетаминофена и быстром начале с максимальной концентрацией в крови в течение 15 минут после инфузии, в то время как аналогичные пероральные дозы может потребоваться 90 минут для достижения пиковых концентраций в плазме. Во многих исследованиях сравнивали внутривенную форму ацетаминофена (Ofirmev®) с пероральной формой в той же дозе 1 грамм. Однако при этом не учитываются различия в фармакокинетике пероральных и внутривенных лекарственных форм. 15-минутная постоянная инфузия 1 г ацетаминофена привела к средней концентрации в плазме крови 25,02 мкг/мл в конце инфузии с последующим снижением приблизительно до 11 мкг/мл через 1 час и 7 мкг/мл через 3 часа после начала инфузии. инфузии. Показатели боли были самыми низкими через один час, но оставались значительно низкими в течение как минимум трех часов. [Медицинский обзор FDA] Кроме того, фармакокинетика пероральной формы ацетаминофена с немедленным высвобождением хорошо известна. Период полувыведения ацетаминофена у здоровых людей составляет 0,06–0,7 часа (8). Относительная биодоступность колеблется от 85% до 98%. Кроме того, он имеет низкий метаболизм первого прохождения с коэффициентом экстракции печенью от 0,11 до 0,37 (9). После перорального приема 1 г ацетаминофена в форме с немедленным высвобождением (IR) пиковые концентрации ацетаминофена у взрослых составляли от 7,7 до 17,6 мкг/мл в течение 1 часа.

Хотя терапевтический диапазон для ацетаминофена точно не установлен, концентрации в плазме 10-20 мкг/мл связаны с жаропонижающим действием, и в предыдущей работе предполагалось, что жаропонижающие и обезболивающие дозы будут одинаковыми. (3-4). Тем не менее, в другом исследовании были разработаны две отдельные фармакокинетические/фармакодинамические модели для связи концентрации в плазме с показателем боли у детей, получавших ацетаминофен перорально за 30 минут до амбулаторной тонзиллэктомии. Модель продемонстрировала снижение оценки боли только на один балл при повышении концентрации с 10 мкг/мл до 20 мкг/мл и резкую потерю защиты от боли при падении концентрации ниже 6–7 мкг/мл. Таким образом, это исследование указывает на насыщение обезболивающего эффекта ацетаминофена при пороговой концентрации в плазме всего 7 мкг/мл.

В основе нашего предложения лежит недавнее исследование J Van Der Westhuizen и соавт. Они намеревались определить, достигает ли традиционная стандартная доза в один грамм адекватных концентраций в сыворотке крови, превышающих 10 мкг/мл. Они сравнили по 1 грамму внутривенного (в/в) и перорального ацетаминофена, чтобы увидеть, достиг ли один или оба терапевтических концентрации в плазме в периоперационном периоде и как долго. Это исследование поставило под сомнение использование перорального ацетаминофена в дозе 1 грамм, потому что, если он не достигал терапевтических концентраций, пациенты не получали оптимального лечения (5). Из этого исследования они смогли экстраполировать пероральные дозы 20 мг/кг, которые позволили бы достичь максимальной концентрации 19 мкг/мл (что является средней максимальной концентрацией, достигаемой при внутривенном введении ацетаминофена). Исследование пришло к выводу, что для субъектов с массой тела более 75 кг эффективная эквивалентная внутривенная доза перорального ацетаминофена будет составлять 1,5 грамма или даже 2 грамма, если субъект весит более 100 кг (5). Это исследование также рекомендовало последующее исследование для оценки этих более высоких доз перорального ацетаминофена, поскольку это связано с оценкой боли и приемом лекарств после операции по сравнению с внутривенной дозой 1 грамм. Текущая стандартная доза перорального ацетаминофена составляет 1 грамм каждые 6 часов. Однако во многих исследованиях также оценивались эффекты более высоких доз перорального ацетаминофена (10, 11). Одно исследование поддержало использование 5-6 граммов ацетаминофена в течение 24 часов, чтобы снизить потребность в послеоперационном морфине. требования (6). В другом исследовании измеряли концентрации в сыворотке и спинномозговой жидкости через час после приема 500 мг, 1 г, 1,5 г или 2 г перорального ацетаминофена (7).

Таким образом, гипотеза исследователя состоит в том, что хотя аналогичная доза менее эффективна, доза 1,5 грамма перорального ацетаминофена (как определено путем экстраполяции максимальных сывороточных концентраций из исследования Van Der Westhuizen et al. (5)) может быть столь же эффективной. эффективен, как 1,0 грамм ацетаминофена внутривенно, в снижении показателей послеоперационной боли и общего потребления опиоидов, что приводит к снижению затрат для пациента и поставщика.

II. Конкретные цели:

Целью исследователя является сравнение эффектов 1,5 грамма ацетаминофена перорально и 1 грамма ацетаминофена внутривенно при предоперационном введении пациентам, перенесшим артроскопическую коррекцию вращательной манжеты плеча одним хирургом в одном учреждении. Первичные исходы будут оценивать общее потребление опиоидов в отделении постанестезиологической помощи PACU и номинальные баллы боли. Исследователи предполагают, что 1,5 грамма ацетаминофена перорально будут столь же эффективны, как 1 грамм ацетаминофена внутривенно, что приведет к снижению затрат для пациента и врача.