Jämlikhetsstudie av Ofirmev vs Oral Acetaminophen

American Society of Anesthesiologists rekommenderar acetaminophen, NSAIDS eller COX-2-hämmare som en del av en multimodal smärtbehandlingsstrategi för att begränsa opioidanvändningen (1). När den kirurgiska patientpopulationen blir mer komplex med komorbiditeter som sträcker sig från fetma, obstruktiv sömnapné och astma som blir vanligare, fortsätter det medicinska samfundet att söka efter effektiva analgetika med en hög säkerhetsprofil. Även om icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel spelar en viktig roll vid multimodal analgesi, är deras användning begränsad baserat på oro för trombocythämning, astmaexacerbation och njurartärperfusion hos patienter i hög ålder eller minskat kreatininclearance.

Paracetamol har visat sig vara ett viktigt smärtstillande medel i den perioperativa miljön. Det kombineras ofta med opiater för att möjliggöra synergism, eller så kan det användas som ett enda analgetikum för att ge upp till 4 timmars lindring vid måttlig smärta. Medan acetaminophens huvudsakliga roll som en multimodal analgetisk regim har varit i tablettform som en kombination av opioid/acetaminophen på postanestesiavdelningen (PACU), har acetaminophen framträtt som ett viktigt perioperativt analgetikum på grund av FDA:s godkännande av en intravenös (IV) formulering (Ofirmev®) i USA 2010. Även om den nya intravenösa formuleringen godkändes baserat på dess postoperativa effektivitet och säkerhet, finns det också ett intresse för dess preoperativa användning. [12, 13] Fördelen IV acetaminophen påståenden jämfört med den orala modaliteten är en 70 % högre blodkoncentration än en enstaka liknande dos (1 gram) av oral acetaminophen och ett snabbt insättande med maximal blodkoncentration inom 15 minuter efter infusion medan liknande orala doser kan ta 90 minuter att nå maximala plasmakoncentrationer. Många studier har jämfört IV-formuleringen av acetaminophen (Ofirmev®) med den orala formuleringen i samma dos på 1 gram. Detta tar dock inte hänsyn till skillnaden i farmakokinetik för orala och intravenösa formuleringar. En 15-minuters konstant infusion av 1 gram paracetamol resulterade i en genomsnittlig plasmakoncentration på 25,02 μg/ml vid slutet av infusionen med efterföljande minskning till cirka 11 μg/ml vid 1 timme och 7 μg/ml vid 3 timmar efter start. av infusion. Smärtpoängen var lägst efter en timme men förblev signifikant låg i minst tre timmar. [FDA med recension] Dessutom är farmakokinetiken för den orala formuleringen av paracetamol med omedelbar frisättning välkänd. Absorptionshalveringstiden för acetaminofen hos friska försökspersoner varierar från 0,06-0,7 timmar (8). Den relativa biotillgängligheten varierar från 85 % till 98 %. Dessutom har den en låg första passage-metabolism med en leverextraktionskvot på 0,11 till 0,37 (9). Efter oral administrering av 1 gram paracetamol i formuleringen för omedelbar frisättning (IR) varierade toppkoncentrationerna av paracetamol hos vuxna från 7,7 till 17,6 μg/ml inom 1 timme.

Även om det terapeutiska intervallet för paracetamol inte är väl etablerat, är plasmakoncentrationer på 10-20 mcg/ml associerade med febernedsättande aktivitet, och tidigare arbete har antagit att febernedsättande och smärtstillande doser kommer att vara liknande. (3-4). En annan studie utvecklade dock två kompartmentära farmakokinetiska/farmakodynamiska modeller för att relatera plasmakoncentration till smärtpoängssamband hos barn som fick oral acetaminophen 30 minuter före tonsillektomi inom öppenvården. Modellen visade endast en punkts minskning i smärtpoäng när koncentrationen ökade från 10 μg/mL till 20 μg/mL och en brant förlust av smärtskydd när koncentrationen sjönk under 6 - 7 μg/mL. Därför indikerar denna studie en mättnad av den analgetiska effekten av paracetamol vid en tröskelplasmakoncentration på så låg som 7 μg/ml.

Grunden för vårt förslag härrör från en nyligen genomförd studie av J Van Der Westhuizen, et al. De tänkte avgöra om den traditionella enhetsdosen på ett gram nådde tillräckliga serumkoncentrationer på mer än 10 mikrogram/ml. De jämförde 1 gram vardera av intravenös (IV) och oral paracetamol för att se om en eller båda uppnådde terapeutiska plasmakoncentrationer perioperativt och hur länge. Denna studie ifrågasatte användningen av oral acetaminophen vid 1 gram eftersom om det inte uppnådde terapeutiska koncentrationer, fick patienterna inte optimal vård (5). Från denna studie kunde de extrapolera orala doser på 20 mg/kg som skulle uppnå en maximal koncentration på 19 mcg/ml (vilket är den maximala mediankoncentrationen som uppnås av IV acetaminophen). Studien drog slutsatsen att för försökspersoner över 75 kg skulle en effektiv IV-ekvivalent oral paracetamoldos vara 1,5 gram eller till och med 2 gram om försökspersonen översteg 100 kg (5). Denna studie rekommenderade vidare en uppföljningsstudie för att utvärdera dessa högre doser av oral acetaminophen eftersom det relaterar till smärtpoäng och räddningsmediciner postoperativt jämfört med IV-dosen på 1 gram. Den nuvarande enhetsdosen av oral acetaminophen är 1 gram var 6:e ​​timme. Men många studier har utvärderat effekterna av högre doser av oral acetaminophen också (10, 11). En studie stödde användningen av 5-6 gram paracetamol under en 24-timmarsperiod för att minska behovet av postoperativt morfin. krav (6). En annan studie mätte serum- och CSF-koncentrationer en timme efter administrering av 500 mg, 1 g, 1,5 g eller 2 g oral paracetamol (7).

Sammanfattningsvis är utredarens hypotes att även om en liknande dos är mindre effektiv, kan en dos på 1,5 gram peroralt paracetamol (som bestäms genom extrapolering av maximala serumkoncentrationer från Van Der Westhuizen, et al.-studien (5)) vara som effektiv som 1,0 gram IV acetaminophen för att minska postoperativa smärtpoäng och total opioidkonsumtion, vilket resulterar i lägre kostnad för patienten och vårdgivaren.

II. Specifika mål:

Utredarens mål är att jämföra effekterna av en 1,5 gram oral acetaminophen till 1 gram IV acetaminophen när den ges preoperativt till patienter som genomgår artroskopisk rotatorcuff-reparation av en enda kirurg på en enda anläggning. De primära resultaten kommer att utvärdera den totala opioidkonsumtionen i PACU-enheten för postanestesi och nominella smärtpoäng. Utredarna har en teori om att 1,5 gram oral acetaminophen kommer att vara lika effektivt som 1 gram IV paracetamol vilket resulterar i lägre kostnader för patienten och vårdgivaren.