Gelijkheidsstudie van Ofirmev versus orale paracetamol

De American Society of Anesthesiologists beveelt paracetamol, NSAID's of COX-2-remmers aan als onderdeel van een multimodale pijnbeheersingsstrategie om het gebruik van opioïden te beperken (1). Naarmate de chirurgische patiëntenpopulatie complexer wordt en comorbiditeiten variërend van obesitas, obstructieve slaapapneu en astma vaker voorkomen, blijft de medische gemeenschap zoeken naar doeltreffende analgetica met een hoog veiligheidsprofiel. Hoewel niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen een belangrijke rol spelen bij multimodale analgesie, is het gebruik ervan beperkt vanwege bezorgdheid over remming van bloedplaatjes, exacerbatie van astma en doorbloeding van de nierslagader bij patiënten van gevorderde leeftijd of verminderde creatinineklaring.

Acetaminophen heeft bewezen een belangrijk analgeticum te zijn in de perioperatieve setting. Het wordt vaak gecombineerd met opiaten om synergisme mogelijk te maken, of het kan als enige pijnstiller worden gebruikt om tot 4 uur verlichting te bieden voor matige pijn. Hoewel de belangrijkste rol van paracetamol als een multimodaal analgetisch regime in tabletvorm was als een opioïde / paracetamol-combinatie in de post-anesthesiezorgafdeling (PACU), is paracetamol naar voren gekomen als een belangrijk peri-operatief analgeticum dankzij de goedkeuring door de FDA van een intraveneuze (IV) formulering (Ofirmev®) in de Verenigde Staten in 2010. Hoewel de nieuwe intraveneuze formulering werd goedgekeurd op basis van de postoperatieve effectiviteit en veiligheid, is er ook interesse in het preoperatieve gebruik ervan. [12, 13] Het voordeel IV paracetamol claimt ten opzichte van de orale modaliteit is een 70% hogere bloedconcentratie dan een enkele vergelijkbare dosis (1 gram) orale paracetamol en een snel begin met piekbloedconcentratie binnen 15 minuten na infusie terwijl vergelijkbare orale doses Het kan 90 minuten duren voordat de maximale plasmaconcentraties worden bereikt. Veel studies hebben de IV-formulering van paracetamol (Ofirmev®) vergeleken met de orale formulering in dezelfde dosis van 1 gram. Dit houdt echter geen rekening met het verschil in farmacokinetiek van orale en intraveneuze formuleringen. Een constant infuus van 15 minuten van 1 gram paracetamol resulteerde in een gemiddelde plasmaconcentratie van 25,02 μg/ml aan het einde van het infuus, met een daaropvolgende daling tot ongeveer 11 μg/ml na 1 uur en 7 μg/ml 3 uur na de start van infuus. De pijnscores waren het laagst na één uur, maar bleven gedurende ten minste drie uur significant laag. [FDA med review] Bovendien is de farmacokinetiek van de orale formulering van paracetamol met onmiddellijke afgifte bekend. De absorptiehalfwaardetijd van paracetamol bij gezonde proefpersonen varieert van 0,06-0,7 uur (8). De relatieve biologische beschikbaarheid varieert van 85% tot 98%. Bovendien heeft het een laag first-pass metabolisme met een hepatische extractieratio van 0,11 tot 0,37 (9). Na orale toediening van 1 gram paracetamol in de formulering met onmiddellijke afgifte (IR), varieerden de piekconcentraties van paracetamol bij volwassenen binnen 1 uur van 7,7 tot 17,6 μg/ml.

Hoewel het therapeutische bereik voor paracetamol niet goed is vastgesteld, worden plasmaconcentraties van 10-20 mcg / ml geassocieerd met antipyretische activiteit, en in eerder werk is aangenomen dat antipyretische en analgetische doses vergelijkbaar zullen zijn. (3-4). In een andere studie werden echter twee compartimentele farmacokinetische/farmacodynamische modellen ontwikkeld om de plasmaconcentratie te relateren aan de pijnscore-relatie bij kinderen die orale paracetamol kregen 30 minuten vóór poliklinische tonsillectomie. Het model vertoonde slechts een afname van één punt in de pijnscore wanneer de concentratie toenam van 10 μg/ml naar 20 μg/ml en een sterk verlies van pijnbescherming wanneer de concentratie onder de 6 - 7 μg/ml zakte. Daarom wijst deze studie op een verzadiging van het analgetische effect van paracetamol bij een drempelplasmaconcentratie van slechts 7 μg/ml.

De basis voor ons voorstel komt voort uit een recente studie van J Van Der Westhuizen, et al. Ze wilden bepalen of de traditionele eenheidsdosis van één gram voldoende serumconcentraties van meer dan 10 mcg / ml bereikte. Ze vergeleken 1 gram elk van intraveneuze (IV) en orale paracetamol om te zien of een of beide peri-operatieve therapeutische plasmaconcentraties bereikten en voor hoe lang. Deze studie zette vraagtekens bij het gebruik van orale paracetamol van 1 gram, want als het geen therapeutische concentraties bereikte, kregen de patiënten geen optimale zorg (5). Uit deze studie konden ze orale doses van 20 mg/kg extrapoleren die een maximale concentratie van 19 mcg/ml zouden bereiken (wat de mediane maximale concentratie is die wordt bereikt met intraveneuze paracetamol). De studie concludeerde dat voor proefpersonen van meer dan 75 kg een effectieve IV-equivalent orale paracetamoldosis 1,5 gram zou zijn of zelfs 2 gram als de proefpersoon meer dan 100 kg zou wegen (5). Deze studie beval verder een vervolgstudie aan om deze hogere doses orale paracetamol te evalueren met betrekking tot pijnscores en reddingsmedicatie postoperatief in vergelijking met de IV-dosis van 1 gram. De huidige eenheidsdosis orale paracetamol is 1 gram per 6 uur. Veel onderzoeken hebben echter ook de effecten van hogere doses orale paracetamol geëvalueerd (10, 11). Eén studie ondersteunde het gebruik van 5-6 gram paracetamol in een periode van 24 uur om de behoefte aan postoperatieve morfine te verminderen. vereisten (6). Een ander onderzoek mat de serum- en CSF-concentraties één uur na toediening van 500 mg, 1 g, 1,5 g of 2 g orale paracetamol (7).

Samenvattend is de hypothese van de onderzoeker dat hoewel een vergelijkbare dosis minder effectief is, een dosis van 1,5 gram orale paracetamol (zoals bepaald door de extrapolatie van maximale serumconcentraties uit de studie van Van Der Westhuizen et al. (5)) net zo goed kan zijn als effectief als 1,0 gram IV-paracetamol bij het verminderen van postoperatieve pijnscores en totale opioïdenconsumptie, wat resulteert in lagere kosten voor de patiënt en de zorgverlener.

II. Specifieke doelstellingen:

Het doel van de onderzoeker is om de effecten van een orale paracetamol van 1,5 gram te vergelijken met 1 gram intraveneuze paracetamol wanneer preoperatief toegediend aan patiënten die een arthroscopische rotator cuff-reparatie ondergaan door een enkele chirurg in een enkele faciliteit. De primaire uitkomsten evalueren het totale opioïdenverbruik in de post-anesthesiezorgeenheid PACU en de nominale pijnscores. De onderzoekers theoretiseren dat 1,5 gram orale paracetamol net zo effectief zal zijn als 1 gram IV paracetamol, wat resulteert in lagere kosten voor de patiënt en de zorgverlener.