Ofirmev 与口服对乙酰氨基酚的平等研究

美国麻醉师协会建议将对乙酰氨基酚、NSAIDS 或 COX-2 抑制剂作为多模式疼痛管理策略的一部分，以限制阿片类药物的使用 (1)。 随着肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停和哮喘等合并症越来越普遍，手术患者群体变得越来越复杂，医学界继续寻找具有高安全性的有效镇痛药。 虽然非甾体类抗炎药在多模式镇痛中发挥着重要作用，但由于对血小板抑制、哮喘加重和高龄患者肾动脉灌注或肌酐清除率降低的担忧，它们的使用受到限制。

对乙酰氨基酚已被证明是围手术期重要的镇痛药。 它经常与阿片类药物结合使用以产生协同作用，或者它可以用作唯一的止痛剂，为中度疼痛提供长达 4 小时的缓解。 虽然对乙酰氨基酚作为多模式镇痛方案的主要作用是在麻醉后监护室 (PACU) 以片剂形式作为阿片类药物/对乙酰氨基酚组合，但由于 FDA 批准了静脉 (IV) 制剂，对乙酰氨基酚已成为一种重要的围手术期镇痛药(Ofirmev®) 于 2010 年在美国上市。 虽然新的静脉制剂因其术后有效性和安全性而获得批准，但人们对其术前使用也很感兴趣。 [12, 13] IV 对乙酰氨基酚声称优于口服方式的好处是血浓度比单次类似剂量（1 克）口服对乙酰氨基酚高 70%，并且在输注后 15 分钟内快速起效并达到峰值血浓度，而类似的口服剂量可能需要 90 分钟才能达到峰值血浆浓度。 许多研究比较了 1 克相同剂量的对乙酰氨基酚 (Ofirmev®) 的静脉注射制剂和口服制剂。 然而，这并没有考虑到口服和静脉制剂的药代动力学差异。 持续输注 1 克对乙酰氨基酚 15 分钟导致平均血浆浓度在输注结束时为 25.02 μg/ml，随后在开始后 1 小时下降至约 11 μg/ml，在 3 小时下降至 7 μg/ml输液。 疼痛评分在一小时内最低，但至少在三个小时内仍然很低。 [FDA med review] 此外，对乙酰氨基酚的速释口服制剂的药代动力学是众所周知的。 对乙酰氨基酚在健康受试者中的吸收半衰期范围为 0.06-0.7 小时 (8)。 相对生物利用度范围为 85% 至 98%。 此外，它的首过代谢率低，肝脏提取率为 0.11 至 0.37 (9)。 口服速释制剂 (IR) 中的 1 克对乙酰氨基酚后，1 小时内成人对乙酰氨基酚的峰值浓度范围为 7.7 至 17.6 μg/mL。

尽管对乙酰氨基酚的治疗范围尚未确定，但 10-20 mcg/ml 的血浆浓度与解热活性相关，并且之前的研究假设解热和镇痛剂量相似。 (3-4)。 然而，另一项研究开发了两个房室药代动力学/药效学模型，将血浆浓度与门诊扁桃体切除术前 30 分钟口服对乙酰氨基酚的儿童的疼痛评分关系联系起来。 该模型显示当浓度从 10 μg/mL 增加到 20 μg/mL 时疼痛评分仅降低一个点，当浓度低于 6 - 7 μg/mL 时疼痛保护急剧丧失。 因此，该研究表明对乙酰氨基酚的镇痛作用在低至 7 μg/mL 的阈值血浆浓度下达到饱和。

我们提议的基础源于 J Van Der Westhuizen 等人最近的一项研究。 他们着手确定传统的 1 克单位剂量是否达到大于 10 mcg/ml 的足够血清浓度。 他们比较了静脉注射 (IV) 和口服对乙酰氨基酚各 1 克，以确定其中一种或两种是否在围手术期达到治疗血浆浓度以及持续多长时间。 这项研究质疑口服 1 克对乙酰氨基酚的使用，因为如果它没有达到治疗浓度，患者就得不到最佳护理 (5)。 从这项研究中，他们能够推断出 20 mg/kg 的口服剂量将达到 19 mcg/ml 的最大浓度（这是静脉注射对乙酰氨基酚达到的最大浓度中值）。 该研究得出结论，对于体重超过 75 公斤的受试者，如果受试者体重超过 100 公斤，有效的 IV 等效口服对乙酰氨基酚剂量将为 1.5 克甚至 2 克 (5)。 该研究进一步建议进行一项后续研究，以评估这些更高剂量的口服对乙酰氨基酚，因为与 1 克静脉注射剂量相比，它与术后疼痛评分和急救药物有关。 目前口服对乙酰氨基酚的单位剂量是每 6 小时 1 克。 然而，许多研究也评估了较高剂量口服对乙酰氨基酚的影响 (10, 11)。 一项研究支持在 24 小时内使用 5-6 克对乙酰氨基酚，以减少术后对吗啡的需求。 要求（6）。 另一项研究测量了口服 500 毫克、1 克、1.5 克或 2 克对乙酰氨基酚后一小时的血清和 CSF 浓度 (7)。

总而言之，研究者的假设是，虽然相似剂量的效果较差，但 1.5 克剂量的口服对乙酰氨基酚（根据 Van Der Westhuizen 等人研究 (5) 的最大血清浓度外推法确定）可能与与 1.0 克静脉注射对乙酰氨基酚一样有效，可减少术后疼痛评分和阿片类药物的总消耗量，从而降低患者和提供者的成本。

二。具体目标：

研究人员的目的是比较术前由单一外科医生在单一机构接受关节镜下肩袖修复术的患者服用 1.5 克口服对乙酰氨基酚与 1 克静脉注射对乙酰氨基酚的效果。 主要结果将评估麻醉后护理单元 PACU 中的阿片类药物总消耗量和标称疼痛评分。 研究人员推测，1.5 克口服对乙酰氨基酚与 1 克静脉注射对乙酰氨基酚一样有效，从而降低患者和提供者的成本。