Ligestillingsundersøgelse af Ofirmev vs Oral Acetaminophen

American Society of Anesthesiologists anbefaler acetaminophen-, NSAIDS- eller COX-2-hæmmere som en del af en multimodal smertebehandlingsstrategi for at begrænse opioidbrug (1). Efterhånden som den kirurgiske patientpopulation bliver mere kompleks med følgesygdomme, der spænder fra fedme, obstruktiv søvnapnø og astma, bliver mere almindelige, og det medicinske samfund fortsætter med at søge efter effektive analgetika med en høj sikkerhedsprofil. Mens ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler spiller en vigtig rolle i multimodal analgesi, er deres anvendelse begrænset baseret på bekymringer for blodpladehæmning, astmaforværring og nyrearterieperfusion hos patienter i fremskreden alder eller nedsat kreatininclearance.

Acetaminophen har vist sig at være et vigtigt analgetikum i perioperative omgivelser. Det kombineres ofte med opiater for at muliggøre synergisme, eller det kan bruges som eneste smertestillende middel til at give op til 4 timers lindring ved moderat smerte. Mens acetaminophens hovedrolle som et multimodalt analgetisk regime har været i tabletform som en opioid/acetaminophen-kombination i postanæstesi-afdelingen (PACU), er acetaminophen dukket op som et vigtigt perioperativt analgetikum på grund af FDA-godkendelse af en intravenøs (IV) formulering (Ofirmev®) i USA i 2010. Mens den nye intravenøse formulering blev godkendt baseret på dens postoperative effektivitet og sikkerhed, er der også en interesse i dens præoperative brug. [12, 13] Fordelene IV acetaminophen hævder i forhold til oral modalitet er en 70 % højere blodkoncentration end en enkelt tilsvarende dosis (1 gram) oral acetaminophen og en hurtig indtræden med maksimal blodkoncentration inden for 15 minutter efter infusion, mens lignende orale doser kan tage 90 minutter at nå maksimale plasmakoncentrationer. Mange undersøgelser har sammenlignet IV-formuleringen af ​​acetaminophen (Ofirmev®) med den orale formulering i den samme dosis på 1 gram. Dette tager dog ikke højde for forskellen i farmakokinetik af orale og intravenøse formuleringer. En 15-minutters konstant infusion af 1 gram acetaminophen resulterede i en gennemsnitlig plasmakoncentration på 25,02 μg/ml ved afslutningen af ​​infusionen med efterfølgende fald til ca. 11 μg/ml efter 1 time og 7 μg/ml 3 timer efter start. af infusion. Smertescore var lavest efter en time, men forblev signifikant lavt i mindst tre timer. [FDA med anmeldelse] Desuden er farmakokinetikken af ​​den orale formulering af acetaminophen med øjeblikkelig frigivelse velkendt. Absorptionshalveringstiden for acetaminophen hos raske forsøgspersoner varierer fra 0,06-0,7 timer (8). Den relative biotilgængelighed varierer fra 85 % til 98 %. Desuden har det et lavt first-pass metabolisme med et hepatisk ekstraktionsforhold på 0,11 til 0,37 (9). Efter oral administration af 1 gram acetaminophen i formuleringen med øjeblikkelig frigivelse (IR), var topkoncentrationer af acetaminophen hos voksne fra 7,7 til 17,6 μg/ml inden for 1 time.

Selvom det terapeutiske område for acetaminophen ikke er veletableret, er plasmakoncentrationer på 10-20 mcg/ml forbundet med antipyretisk aktivitet, og tidligere arbejde har antaget, at antipyretiske og smertestillende doser vil være ens. (3-4). En anden undersøgelse udviklede imidlertid to kompartmentale farmakokinetiske/farmakodynamiske modeller til at relatere plasmakoncentration til smertescoreforhold hos børn, der fik oral acetaminophen 30 minutter før ambulant tonsillektomi. Modellen viste kun et fald i smertescore, når koncentrationen steg fra 10 μg/mL til 20 μg/mL, og et stejlt tab af smertebeskyttelse, når koncentrationen faldt til under 6 - 7 μg/mL. Derfor indikerer denne undersøgelse en mætning af den analgetiske virkning af acetaminophen ved en tærskelplasmakoncentration på så lav som 7 μg/ml.

Grundlaget for vores forslag stammer fra en nylig undersøgelse af J Van Der Westhuizen, et al. De satte sig for at afgøre, om den traditionelle enhedsdosis på 1 gram nåede tilstrækkelige serumkoncentrationer på mere end 10 mcg/ml. De sammenlignede 1 gram hver af intravenøs (IV) og oral acetaminophen for at se, om den ene eller begge opnåede terapeutiske plasmakoncentrationer perioperativt og i hvor lang tid. Denne undersøgelse stillede spørgsmålstegn ved brugen af ​​oral acetaminophen på 1 gram, fordi hvis det ikke opnåede terapeutiske koncentrationer, fik patienterne ikke optimal pleje (5). Fra denne undersøgelse var de i stand til at ekstrapolere orale doser på 20 mg/kg, der ville opnå en maksimal koncentration på 19 mcg/ml (som er den gennemsnitlige maksimale koncentration opnået af IV acetaminophen). Undersøgelsen konkluderede, at for forsøgspersoner over 75 kg ville en effektiv IV-ækvivalent oral acetaminophen-dosis være 1,5 gram eller endda 2 gram, hvis forsøgspersonen oversteg 100 kg (5). Denne undersøgelse anbefalede yderligere et opfølgende studie for at evaluere disse højere doser af oral acetaminophen, da det relaterer til smertescore og redningsmedicin postoperativt sammenlignet med IV-dosis på 1 gram. Den nuværende enhedsdosis af oral acetaminophen er 1 gram hver 6. time. Men mange undersøgelser har også evalueret virkningerne af højere doser af oral acetaminophen (10, 11). En undersøgelse understøttede brugen af ​​5-6 gram acetaminophen i en 24-timers periode for at reducere behovet for postoperativ morfin. krav (6). En anden undersøgelse målte serum- og CSF-koncentrationer en time efter administration af 500 mg, 1 g, 1,5 g eller 2 g oral acetaminophen (7).

Sammenfattende er efterforskerens hypotese, at mens en lignende dosis er mindre effektiv, kan en dosis på 1,5 gram oral acetaminophen (som bestemt ved ekstrapolering af maksimale serumkoncentrationer fra Van Der Westhuizen et al.-undersøgelsen (5)) være som effektiv som 1,0 gram IV acetaminophen til at reducere postoperative smertescore og det samlede opioidforbrug, hvilket resulterer i lavere omkostninger for patienten og udbyderen.

II. Specifikke mål:

Efterforskerens mål er at sammenligne virkningerne af en 1,5 gram oral acetaminophen til 1 gram IV acetaminophen, når den gives præoperativt til patienter, der gennemgår artroskopisk rotator cuff reparation af en enkelt kirurg på et enkelt anlæg. De primære resultater vil evaluere det samlede opioidforbrug i post anæstesi plejeenheden PACU og nominelle smertescore. Efterforskerne teoretiserer, at 1,5 gram oral acetaminophen vil være lige så effektiv som 1 gram IV acetaminophen, hvilket resulterer i lavere omkostninger for patienten og udbyderen.