Likestillingsstudie av Ofirmev vs Oral Acetaminophen

American Society of Anesthesiologists anbefaler acetaminophen, NSAIDS eller COX-2-hemmere som en del av en multimodal smertebehandlingsstrategi for å begrense opioidbruk (1). Ettersom den kirurgiske pasientpopulasjonen blir mer kompleks med komorbiditeter som spenner fra fedme, obstruktiv søvnapné og astma som blir mer vanlig, fortsetter det medisinske samfunnet å søke etter effektive analgetika med høy sikkerhetsprofil. Mens ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler spiller en viktig rolle i multimodal analgesi, er bruken begrenset basert på bekymringer for blodplatehemming, astmaforverring og nyrearterieperfusjon hos pasienter i høy alder eller redusert kreatininclearance.

Acetaminophen har vist seg å være et viktig smertestillende middel i perioperative omgivelser. Det kombineres ofte med opiater for å tillate synergisme, eller det kan brukes som eneste smertestillende middel for å gi opptil 4 timers lindring ved moderat smerte. Mens acetaminophens hovedrolle som et multimodalt smertestillende regime har vært i tablettform som en opioid/acetaminophen-kombinasjon i postanestesiavdelingen (PACU), har acetaminophen dukket opp som et viktig perioperativt analgetikum på grunn av FDA-godkjenning av en intravenøs (IV) formulering (Ofirmev®) i USA i 2010. Mens den nye intravenøse formuleringen ble godkjent basert på dens postoperative effektivitet og sikkerhet, er det også en interesse for preoperativ bruk. [12, 13] Fordelene IV acetaminophen påstår fremfor oral modalitet er en 70 % høyere blodkonsentrasjon enn en enkelt tilsvarende dose (1 gram) oral acetaminophen og en rask innsettende med maksimal blodkonsentrasjon innen 15 minutter etter infusjon mens lignende orale doser kan ta 90 minutter å nå maksimale plasmakonsentrasjoner. Mange studier har sammenlignet IV-formuleringen av acetaminophen (Ofirmev®) med den orale formuleringen i samme dose på 1 gram. Dette tar imidlertid ikke hensyn til forskjellen i farmakokinetikk til orale og intravenøse formuleringer. En 15-minutters konstant infusjon av 1 gram paracetamol resulterte i en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon på 25,02 μg/ml ved slutten av infusjonen med påfølgende nedgang til ca. 11 μg/ml etter 1 time og 7 μg/ml 3 timer etter start. av infusjon. Smerteskårene var lavest etter én time, men forble signifikant lave i minst tre timer. [FDA med anmeldelse] Dessuten er farmakokinetikken til den orale formuleringen av paracetamol med umiddelbar frigjøring velkjent. Absorpsjonshalveringstiden for acetaminophen hos friske personer varierer fra 0,06-0,7 timer (8). Den relative biotilgjengeligheten varierer fra 85 % til 98 %. Dessuten har den et lavt førstepassasjemetabolisme med et hepatisk ekstraksjonsforhold på 0,11 til 0,37 (9). Etter oral administrering av 1 gram paracetamol i formuleringen med umiddelbar frigjøring (IR), varierte toppkonsentrasjoner av paracetamol hos voksne fra 7,7 til 17,6 μg/ml innen 1 time.

Selv om det terapeutiske området for acetaminophen ikke er godt etablert, er plasmakonsentrasjoner på 10-20 mcg/ml assosiert med febernedsettende aktivitet, og tidligere arbeid har antatt at antipyretiske og smertestillende doser vil være like. (3-4). En annen studie utviklet imidlertid to kompartmentale farmakokinetiske/farmakodynamiske modeller for å relatere plasmakonsentrasjon til smerteskårforhold hos barn som fikk oral acetaminophen 30 minutter før poliklinisk tonsillektomi. Modellen viste kun ett poengs reduksjon i smerteskåre når konsentrasjonen økte fra 10 μg/mL til 20 μg/mL og et bratt tap av smertebeskyttelse når konsentrasjonen falt under 6 - 7 μg/mL. Derfor indikerer denne studien en metning av den smertestillende effekten av acetaminophen ved en terskelplasmakonsentrasjon på så lav som 7 μg/ml.

Grunnlaget for vårt forslag stammer fra en fersk studie av J Van Der Westhuizen, et al. De forsøkte å avgjøre om den tradisjonelle enhetsdosen på ett gram nådde tilstrekkelige serumkonsentrasjoner på over 10 mcg/ml. De sammenlignet 1 gram hver av intravenøs (IV) og oral acetaminophen for å se om en eller begge oppnådde terapeutiske plasmakonsentrasjoner perioperativt og hvor lenge. Denne studien stilte spørsmål ved bruken av oral acetaminophen på 1 gram fordi hvis den ikke oppnådde terapeutiske konsentrasjoner, fikk pasientene ikke optimal omsorg (5). Fra denne studien var de i stand til å ekstrapolere orale doser på 20 mg/kg som ville oppnå en maksimal konsentrasjon på 19 mcg/ml (som er median maksimal konsentrasjon oppnådd av IV acetaminophen). Studien konkluderte med at for personer over 75 kg, ville en effektiv IV-ekvivalent oral acetaminophendose være 1,5 gram eller til og med 2 gram dersom forsøkspersonen oversteg 100 kg (5). Denne studien anbefalte videre en oppfølgingsstudie for å evaluere disse høyere dosene av oral acetaminophen når det gjelder smerteskår og redningsmedisiner postoperativt sammenlignet med IV-dosen på 1 gram. Den nåværende enhetsdosen av oral acetaminophen er 1 gram hver 6. time. Imidlertid har mange studier også evaluert effekten av høyere doser oral paracetamol (10, 11). En studie støttet bruken av 5-6 gram paracetamol i en 24-timers periode for å redusere behovet for postoperativ morfin. krav (6). En annen studie målte serum- og CSF-konsentrasjoner én time etter administrering av 500 mg, 1 g, 1,5 g eller 2 g paracetamol (7).

Oppsummert er etterforskerens hypotese at mens en lignende dose er mindre effektiv, kan en dose på 1,5 gram oral paracetamol (som bestemt ved ekstrapolering av maksimale serumkonsentrasjoner fra Van Der Westhuizen et al.-studien (5)) være som effektiv som 1,0 gram IV acetaminophen for å redusere postoperative smertescore og totalt opioidforbruk, noe som resulterer i lavere kostnader for pasienten og leverandøren.

II. Spesifikke mål:

Etterforskerens mål er å sammenligne effekten av en 1,5 gram oral acetaminophen til 1 gram IV acetaminophen når den gis preoperativt til pasienter som gjennomgår artroskopisk rotatorcuff-reparasjon av en enkelt kirurg på et enkelt anlegg. De primære resultatene vil evaluere totalt opioidforbruk i postanestesiavdelingen PACU og nominelle smertescore. Etterforskerne teoretiserer at 1,5 gram oral acetaminophen vil være like effektivt som 1 gram IV acetaminophen, noe som resulterer i lavere kostnader for pasienten og leverandøren.