Studio sull'uguaglianza di Ofirmev rispetto al paracetamolo orale

L'American Society of Anesthesiologists raccomanda paracetamolo, FANS o inibitori della COX-2 come parte di una strategia di gestione del dolore multimodale per limitare l'uso di oppioidi (1). Man mano che la popolazione di pazienti chirurgici diventa più complessa con comorbidità che vanno dall'obesità, all'apnea ostruttiva del sonno e all'asma che diventano più comuni, la comunità medica continua a cercare analgesici efficaci con un alto profilo di sicurezza. Sebbene i farmaci antinfiammatori non steroidei svolgano un ruolo importante nell'analgesia multimodale, il loro uso è limitato a causa delle preoccupazioni per l'inibizione piastrinica, l'esacerbazione dell'asma e la perfusione dell'arteria renale nei pazienti di età avanzata o ridotta clearance della creatinina.

Il paracetamolo ha dimostrato di essere un importante analgesico nel contesto perioperatorio. È spesso combinato con oppiacei per consentire il sinergismo, oppure può essere utilizzato come unico analgesico per fornire fino a 4 ore di sollievo per il dolore moderato. Mentre il ruolo principale del paracetamolo come regime analgesico multimodale è stato sotto forma di compresse come combinazione di oppioidi/paracetamolo nell'unità di cura post-anestesia (PACU), il paracetamolo è emerso come un importante analgesico perioperatorio grazie all'approvazione della FDA di una formulazione endovenosa (IV) (Ofirmev®) negli Stati Uniti nel 2010. Mentre la nuova formulazione endovenosa è stata approvata sulla base della sua efficacia e sicurezza postoperatoria, c'è anche un interesse per il suo uso preoperatorio. [12, 13] Il beneficio dichiarato dal paracetamolo IV rispetto alla modalità orale è una concentrazione ematica superiore del 70% rispetto a una singola dose simile (1 grammo) di paracetamolo orale e una rapida insorgenza con un picco di concentrazione ematica entro 15 minuti dall'infusione mentre dosi orali simili possono essere necessari 90 minuti per raggiungere le concentrazioni plasmatiche massime. Molti studi hanno confrontato la formulazione IV di paracetamolo (Ofirmev®) con la formulazione orale alla stessa dose di 1 grammo. Tuttavia, ciò non tiene conto della differenza nella farmacocinetica delle formulazioni orali ed endovenose. Un'infusione costante di 1 grammo di paracetamolo della durata di 15 minuti ha determinato una concentrazione plasmatica media di 25,02 μg/ml alla fine dell'infusione con successivo calo a circa 11 μg/ml a 1 ora e 7 μg/ml a 3 ore dopo l'inizio di infusione. I punteggi del dolore erano più bassi a un'ora, ma sono rimasti significativamente bassi per almeno tre ore. [FDA med review] Inoltre, la farmacocinetica della formulazione orale a rilascio immediato del paracetamolo è ben nota. L'emivita di assorbimento del paracetamolo in soggetti sani varia da 0,06 a 0,7 ore (8). La biodisponibilità relativa varia dall'85% al ​​98%. Inoltre, ha un basso metabolismo di primo passaggio con un rapporto di estrazione epatica da 0,11 a 0,37 (9). Dopo la somministrazione orale di 1 grammo di paracetamolo nella formulazione a rilascio immediato (IR), le concentrazioni massime di paracetamolo negli adulti variavano da 7,7 a 17,6 μg/mL entro 1 ora.

Sebbene l'intervallo terapeutico per il paracetamolo non sia ben stabilito, le concentrazioni plasmatiche di 10-20 mcg/ml sono associate all'attività antipiretica e il lavoro precedente ha ipotizzato che le dosi antipiretiche e analgesiche saranno simili. (3-4). Tuttavia, un altro studio ha sviluppato due modelli farmacocinetici/farmacodinamici compartimentali per mettere in relazione la concentrazione plasmatica con la relazione del punteggio del dolore nei bambini che hanno ricevuto paracetamolo per via orale 30 minuti prima della tonsillectomia ambulatoriale. Il modello ha dimostrato solo una diminuzione di un punto nel punteggio del dolore quando la concentrazione è aumentata da 10 μg/mL a 20 μg/mL e una forte perdita di protezione dal dolore quando la concentrazione è scesa al di sotto di 6-7 μg/mL. Pertanto, questo studio indica una saturazione dell'effetto analgesico del paracetamolo a una concentrazione plasmatica soglia di appena 7 μg/mL.

La base della nostra proposta deriva da un recente studio di J Van Der Westhuizen, et al. Hanno deciso di determinare se la tradizionale dose unitaria di un grammo raggiungeva concentrazioni sieriche adeguate superiori a 10 mcg/ml. Hanno confrontato 1 grammo ciascuno di paracetamolo per via endovenosa (IV) e orale per vedere se uno o entrambi hanno raggiunto concentrazioni plasmatiche terapeutiche peri-operatorie e per quanto tempo. Questo studio ha messo in dubbio l'uso del paracetamolo orale a 1 grammo perché se non raggiungeva concentrazioni terapeutiche, i pazienti non ricevevano cure ottimali (5). Da questo studio, sono stati in grado di estrapolare dosi orali di 20 mg/kg che avrebbero raggiunto una concentrazione massima di 19 mcg/ml (che è la concentrazione massima mediana raggiunta dal paracetamolo IV). Lo studio ha concluso che per i soggetti di peso superiore a 75 kg, una dose orale efficace di paracetamolo IV equivalente sarebbe di 1,5 grammi o anche di 2 grammi se il soggetto superava i 100 kg (5). Questo studio ha inoltre raccomandato uno studio di follow-up per valutare queste dosi più elevate di paracetamolo orale in relazione ai punteggi del dolore e ai farmaci di salvataggio postoperatori rispetto alla dose IV di 1 grammo. L'attuale dose unitaria di paracetamolo orale è di 1 grammo ogni 6 ore. Tuttavia, molti studi hanno valutato anche gli effetti di dosi più elevate di paracetamolo orale (10, 11). Uno studio ha sostenuto l'uso di 5-6 grammi di paracetamolo in un periodo di 24 ore per ridurre il fabbisogno di morfina postoperatoria. requisiti (6). Un altro studio ha misurato le concentrazioni sieriche e CSF un'ora dopo la somministrazione di 500 mg, 1 g, 1,5 g o 2 g di paracetamolo per via orale (7).

In sintesi, l'ipotesi dello sperimentatore è che mentre una dose simile è meno efficace, una dose di 1,5 grammi di paracetamolo per via orale (come determinato dall'estrapolazione delle concentrazioni sieriche massime dallo studio Van Der Westhuizen, et al. (5)) può essere altrettanto efficace come 1,0 grammo di paracetamolo IV nel ridurre i punteggi del dolore postoperatorio e il consumo totale di oppioidi, con conseguente riduzione dei costi per il paziente e il fornitore.

II. Obiettivi specifici:

Lo scopo del ricercatore è quello di confrontare gli effetti di un paracetamolo orale da 1,5 grammi a 1 grammo di paracetamolo IV quando somministrato prima dell'intervento a pazienti sottoposti a riparazione artroscopica della cuffia dei rotatori da parte di un singolo chirurgo presso una singola struttura. Gli esiti primari valuteranno il consumo totale di oppioidi nell'unità di cura post-anestesia PACU e i punteggi nominali del dolore. Gli investigatori teorizzano che 1,5 grammi di paracetamolo per via orale saranno efficaci quanto 1 grammo di paracetamolo IV con conseguenti costi inferiori per il paziente e il fornitore.