Un essai multicentrique de phase I/II sur l'acétate d'abiratérone + BEZ235 dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

Critère d'intégration:

Les patients éligibles à l'inclusion dans cette étude doivent répondre à tous les critères suivants :

1. Le patient a fourni un formulaire de consentement éclairé signé avant toute procédure de dépistage.
2. Le patient est âgé de ≥ 18 ans le jour du consentement à l'étude.
3. Les patients doivent avoir un adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement.
4. Des preuves radiographiques de la maladie (scanner osseux, tomodensitométrie, échographie ou IRM acceptables) qui se prêtent à une biopsie guidée par l'image doivent être présentes.
5. Les patients doivent avoir des taux de testostérone castrés (< 50 ng/dL) sous analogues de la GnRH ou avoir subi une orchidectomie antérieure. Les analogues de la GnRH doivent être poursuivis pendant l'étude.
6. Maladie évolutive démontrée par une augmentation du PSA ou une progression radiographique selon les critères du PCWG2.
7. Maladie asymptomatique ou peu symptomatique : aucune utilisation d'analgésiques opiacés (EXCLUANT la codéine ou le dextrométhorphane) pour la douleur liée au cancer dans les 28 jours suivant le jour 1, cycle 1.
8. Phase II Cohorte 1 : aucun traitement antérieur par l'acétate d'abiratérone
9. Phase II Cohorte 2 : Un traitement préalable immédiat par l'acétate d'abiratérone est requis. Aucun traitement intermédiaire n'est autorisé entre le traitement par l'acétate d'abiratérone et le traitement de l'étude.
10. Le patient a un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
11. Les hommes en âge de procréer qui n'ont pas subi de prostatectomie radicale doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive efficace. Les patients qui ont subi une prostatectomie sont stériles et n'ont pas besoin d'utiliser de contraception.

12. Le patient a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes, comme le montrent :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
    • Plaquettes ≥ 100 x 109/L
    • Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL
    • RIN ≤ 2
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
    • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN (chez les patients atteints du syndrome de Gilbert connu, bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN, avec bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN)
    • AST et ALT ≤ 3 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
    • Glycémie à jeun (FPG) ≤ 140 mg/dL [7,8 mmol/L]
    • HgbA1c ≤ 8 % (Les patients atteints de diabète sucré qui ne sont pas activement traités et les patients dont le taux d'HgbA1c se situe entre 7 et 8 % devront effectuer une surveillance de la glycémie à domicile trois fois par semaine pendant le premier cycle. Les patients peuvent également être référés à un spécialiste du diabète, selon les indications.)

Critère d'exclusion:

Les patients éligibles pour cette étude ne doivent répondre à aucun des critères suivants :

1. Le patient a déjà reçu un traitement avec des inhibiteurs PI3K et/ou mTOR.
2. Phase II Cohorte 1 : Un traitement antérieur par l'acétate d'abiratérone est une exclusion
3. Traitement antérieur avec l'un des éléments suivants pendant > 1 mois : MDV-3100, orteronel, kétoconazole ou d'autres médicaments administrés avec l'intention d'inhiber le CYP 17.
4. Le patient a des métastases actives non contrôlées ou symptomatiques du SNC. Remarque : Un patient présentant des métastases contrôlées et asymptomatiques du SNC peut participer à cet essai. En tant que tel, le patient doit avoir terminé tout traitement antérieur pour les métastases du SNC > 90 jours (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie) avant le début du traitement dans cette étude et ne doit pas recevoir de corticothérapie chronique pour les métastases du SNC.
5. Le patient a une tumeur maligne concomitante ou a eu une tumeur maligne au cours des 3 dernières années précédant le début du traitement à l'étude (à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité ou d'un carcinome cervical in situ).
6. Le patient a reçu une radiothérapie à champ large (y compris des radio-isotopes thérapeutiques tels que le strontium 89) ≤ 28 jours ou une radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 14 jours avant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie.
7. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires majeurs de l'intervention chirurgicale.

8. Le patient a une maladie cardiaque active, y compris l'un des éléments suivants :

   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par un balayage d'acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO)
   • QTcF > 480 msec sur ECG de dépistage
   • Angine de poitrine instable
   • Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes
   • Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments
   • Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque
   • Maladie valvulaire avec atteinte documentée de la fonction cardiaque
   • Péricardite symptomatique

9. Le patient a des antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

   • Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, documenté par des enzymes cardiaques élevées persistantes ou des anomalies persistantes de la paroi régionale lors de l'évaluation de la fonction FEVG.
   • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
   • Cardiomyopathie documentée
10. Antécédents familiaux de QT long ou court congénital, ou antécédents connus d'allongement de l'intervalle QT/QTc ou de torsades de pointes (TdP).
11. Patient ayant des antécédents médicalement documentés d'épisodes dépressifs majeurs actifs, de trouble bipolaire (I ou II), de trouble obsessionnel-compulsif, de schizophrénie, d'antécédents de tentative ou d'idéation suicidaire, ou d'idéation meurtrière.
12. Infection active ou non contrôlée de l'hépatite B ou de l'hépatite C.
13. Hypertension insuffisamment contrôlée (c'est-à-dire PAS > 180 mmHg ou PAD > 100 mmHg).
14. Le patient présente une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie GI qui peut altérer de manière significative l'absorption de BEZ235 (par ex. maladies ulcéreuses, nausées non contrôlées, vomissements, diarrhée de grade ≥ 2, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
15. Utilisation de toute chimiothérapie, agents expérimentaux, immunothérapie ou thérapie hormonale d'autres agonistes de la LHRH dans les 28 jours suivant le début du traitement selon le protocole. L'utilisation d'agents ciblant les os, y compris les bisphosphanates et les inhibiteurs du ligand RANK, est autorisée si la dose est stable ; Xgeva ou Zometa ne peuvent pas être démarrés dans les 28 jours suivant le début du traitement à l'étude.

16. Corticostéroïdes systémiques, sauf dans le cadre de régimes de traitement du cancer de la prostate sur étiquette.

    Remarque : Les applications topiques (p. ex. éruption cutanée), les pulvérisations inhalées (p. ex. maladies obstructives des voies respiratoires), les gouttes ophtalmiques ou les injections locales (p. ex. intra-articulaires) sont autorisées.

17. Le patient suit un traitement actif pour le diabète sucré.

18. Le patient est traité au début du traitement à l'étude avec l'un des médicaments suivants :

    • Médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés et puissants de l'isoenzyme CYP3A4, y compris les médicaments à base de plantes (voir l'annexe 1 pour une liste des inhibiteurs et inducteurs interdits du CYP3A4)
    • Médicaments présentant un risque connu de provoquer des torsades de pointes (voir annexe 3 pour la liste des médicaments interdits)
    • Analogues de la warfarine et de la coumadine
19. Le patient consomme des oranges de Séville, des pamplemousses, des hybrides de pamplemousses, des pomelos et des agrumes exotiques (ainsi que leurs jus) au cours des 7 derniers jours précédant le début du traitement. Le jus d'orange ordinaire est autorisé.
20. Patients immunodéprimés, y compris séropositifs connus pour le VIH (le test n'est pas obligatoire).
21. Le patient a une autre affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, selon le jugement de l'investigateur, contre-indiquerait sa participation à l'étude clinique (par ex. diabète non contrôlé, pancréatite chronique, hépatite chronique active, etc.).
22. Le patient n'est pas en mesure de comprendre ou de se conformer aux instructions et aux exigences de l'étude ou a des antécédents de non-conformité au régime médical.
23. Patients qui, de l'avis du médecin traitant, doivent recevoir une chimiothérapie cytotoxique avec du docétaxel.