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Uno studio multicentrico di fase I/II di Abiraterone acetato + BEZ235 nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione

27 febbraio 2018 aggiornato da: Charles Ryan

Ci saranno due parti in questo studio di ricerca clinica. Lo scopo di ciascuna parte è:

  • Fase 1: questa parte dello studio determinerà quale dose di BEZ235 è sicura da somministrare con una dose standard di abiraterone acetato e prednisone somministrando diverse dosi di BEZ235. Questo aiuterà a scoprire quali effetti, positivi e/o negativi, ha questa combinazione su CRPC.
  • Fase 2: questa parte dello studio misurerà l'effetto del trattamento della combinazione di BEZ235 e abiraterone acetato/prednisone su CRPC.

Panoramica dello studio

Stato

Terminato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Panoramica del cancro alla prostata:

Il cancro alla prostata è il secondo tumore più comune negli uomini e rappresenta circa il 30% di tutti i tumori diagnosticati negli uomini. Quando è confinata alla ghiandola prostatica, la malattia è curabile con la terapia locale. Tuttavia, circa il 50% degli uomini fallisce la terapia locale e sviluppa una malattia metastatica incurabile. La terapia di privazione degli androgeni (AD) rimane il cardine del trattamento, non solo per la malattia avanzata ma anche nei contesti adiuvanti e neo-adiuvanti. La terapia di deprivazione androgenica induce una remissione nell'80-90% dei pazienti con malattia avanzata e si traduce in una sopravvivenza libera da progressione mediana di 12-33 mesi, momento in cui di solito emerge un fenotipo androgeno-indipendente. Ciò spiega la sopravvivenza globale mediana di 23-37 mesi dall'inizio della privazione degli androgeni.

La privazione degli androgeni può essere ottenuta chirurgicamente con orchiectomia o utilizzando qualche forma di trattamento farmacologico. Gli attuali approcci all'AD utilizzano agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone leutinizzante (LHRH). Questi agiscono stimolando continuamente l'ipofisi anteriore con conseguente inibizione della secrezione dell'ormone leutinizzante (LH) e quindi una diminuzione della produzione testicolare di testosterone. Sebbene l'AD sia clinicamente efficace nella maggior parte dei pazienti, gli studi hanno dimostrato che le fonti extratesticolari di testosterone rappresentano un'importante fonte alternativa di stimolazione degli androgeni in una percentuale significativa di pazienti affetti da cancro alla prostata. Fino al 10% del testosterone circolante al basale rimane negli uomini castrati, a causa della conversione periferica degli steroidi surrenali in testosterone. L'aumento dei livelli di recettore degli androgeni conferisce resistenza agli antiandrogeni nei modelli di xenotrapianto di cancro alla prostata. Ciò potrebbe comportare un'uscita del segnale amplificata dai bassi livelli circolanti di androgeni surrenali e suggerisce un ruolo per gli agenti che prendono di mira la via di sintesi degli androgeni surrenali.

Man mano che il cancro alla prostata progredisce verso il cancro alla prostata resistente alla castrazione, gli eventi genetici si accumulano. Uno dei risultati genetici più coerenti nella CRPC è l'amplificazione e la sovraespressione del recettore degli androgeni (AR). Diversi gruppi hanno dimostrato che l'up-regolazione dell'espressione di AR insieme alla sintesi de novo di androgeni da parte delle ghiandole surrenali e/o delle stesse cellule tumorali della prostata è forse il meccanismo più comune mediante il quale le cellule tumorali della prostata progrediscono nonostante i livelli di castrazione del testosterone circolante. Questa biologia sottostante è probabilmente il meccanismo che spiega il recente successo di Abiraterone Acetate.

Un importante evento genetico trovato associato alla progressione del cancro alla prostata è la perdita di eterozigosi e la successiva delezione omozigote nel locus 10q23 contenente il gene oncosoppressore PTEN. PTEN funziona, in parte, come regolatore negativo della fosfatidilinositolo 3' (PI3) chinasi - via AKT. Mirare al percorso PI3K e/o ai bersagli a valle di PI3K è da tempo riconosciuto come un'importante strategia terapeutica. Un aspetto importante della segnalazione PI3K è la mutazione PTEN e gli eventi a valle associati alla segnalazione PI3K non si escludono a vicenda con le suddette aberrazioni del percorso di segnalazione AR che hanno prodotto importanti conseguenze terapeutiche. I dati preclinici hanno dimostrato che l'inibizione di PI3K sovraregola l'espressione di AR, ma che l'effetto netto è antiproliferativo e che la concomitante terapia antiandrogena è sinergica.

Introduzione a BEZ235 e abiraterone acetato:

I dati preclinici hanno dimostrato che l'inibizione di PI3K sovraregola l'espressione di AR e che la concomitante terapia anti-androgena ha effetti antitumorali sinergici con l'inibizione di PI3K. Questo studio cerca di migliorare l'efficacia dell'Abiraterone Acetate nella CRPC prendendo di mira in concomitanza l'attività della chinasi PI-3 con il nuovo agente BEZ-235.

BEZ235 è un potente inibitore di pan-classe I PI3K e bersaglio della rapamicina (mTOR) appartenente alla classe dei derivati ​​dell'imidazochinolina. BEZ235 è l'agente sperimentale utilizzato in questo studio.

L'abiraterone acetato è ora considerato uno standard di cura per il trattamento del cancro alla prostata resistente alla castrazione (CRPC) dopo docetaxel ed è probabile che sia considerato tale nell'impostazione pre-chemioterapia sulla base dei risultati recenti. Nonostante i vantaggi in termini di sopravvivenza, la resistenza a questa terapia si sviluppa praticamente in tutti i pazienti.

Razionale e scopo dello studio:

Si ipotizza che la segnalazione attraverso la via PI3Kinase sia un importante meccanismo di resistenza alla terapia con Abiraterone Acetato (e alla terapia basata sulla castrazione in generale) e che l'inibizione di questa via migliorerà il beneficio clinico di Abiraterone Acetato.

L'aggiunta di BEZ 235 ad Abiraterone Acetate offre l'opportunità di verificare se l'inibizione di PI3K insieme a TORC1 attenuerà i meccanismi di sopravvivenza cooptati da CRPC quando trattati con Abiraterone Acetate. Condurremo uno studio di Fase I per determinare l'MTD per questa combinazione e utilizzeremo quella dose per questo studio di Fase II. Le biopsie della malattia metastatica prima e durante il trattamento con BEZ235 più Abiraterone acetato consentiranno di determinare se le mutazioni nell'asse PTEN e/o PI3chinasi nei tumori sottoposti a biopsia sono associate alla risposta alla terapia con la combinazione di BEZ235 e Abiraterone acetato.

Mentre il declino del PSA rimane un marker surrogato imperfetto per la sopravvivenza globale, rimane un mezzo utile per determinare se esiste un "segnale" clinico positivo per una data strategia di trattamento e può essere un mezzo efficiente per determinare se un approccio potrebbe procedere a test più definitivi secondo il standard del Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2).

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

6

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • California
      • San Francisco, California, Stati Uniti, 94115
        • University of California, San Francisco

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Maschio

Descrizione

Criterio di inclusione:

I pazienti idonei per l'inclusione in questo studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

  1. Il paziente ha fornito un modulo di consenso informato dello studio firmato prima di qualsiasi procedura di screening.
  2. Il paziente ha ≥ 18 anni di età il giorno del consenso allo studio.
  3. I pazienti devono avere un adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente.
  4. Deve essere presente evidenza radiografica di malattia (scintigrafia ossea, TAC, ecografia o risonanza magnetica accettabile) che sia suscettibile di biopsia guidata da immagini.
  5. I pazienti devono avere livelli castrati di testosterone (<50 ng/dL) con analoghi del GnRH o essere stati sottoposti a precedente orchiectomia. Gli analoghi del GnRH devono essere continuati durante lo studio.
  6. Malattia progressiva come dimostrata da un aumento del PSA o progressione radiografica secondo i criteri PCWG2.
  7. Malattia asintomatica o minimamente sintomatica: nessun uso di analgesici oppiacei (ESCLUSI codeina o destrometorfano) per il dolore correlato al cancro entro 28 giorni dal giorno 1, ciclo 1.
  8. Fase II Coorte 1: Nessuna precedente terapia con Abiraterone Acetato
  9. Fase II Coorte 2: è richiesta una terapia immediatamente precedente con Abiraterone Acetato. Non è consentita alcuna terapia intermedia tra la terapia con Abiraterone Acetato e la terapia in studio.
  10. Il paziente ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2.
  11. Gli uomini in età fertile che non hanno subito una prostatectomia radicale devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace. I pazienti che hanno subito una prostatectomia sono sterili e non hanno bisogno di usare contraccettivi.

  12. Il paziente ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi, come dimostrato da:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
    • Piastrine ≥ 100 x 109/L
    • Emoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
    • EUR ≤ 2
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
    • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN (nei pazienti con sindrome di Gilbert nota, bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN, con bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN)
    • AST e ALT ≤ 3 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
    • Glicemia plasmatica a digiuno (FPG) ≤ 140 mg/dL [7,8 mmol/L]
    • HgbA1c ≤8% (I pazienti con diabete mellito non attivamente trattati e i pazienti con un livello di HgbA1c compreso tra il 7 e l'8% dovranno sottoporsi a monitoraggio domiciliare della glicemia tre volte alla settimana durante il primo ciclo. I pazienti possono anche essere indirizzati a uno specialista del diabete come indicato.)

Criteri di esclusione:

I pazienti eleggibili per questo studio non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri:

  1. Il paziente ha ricevuto un precedente trattamento con PI3K e/o inibitori di mTOR.
  2. Fase II Coorte 1: la precedente terapia con Abiraterone Acetate è un'esclusione
  3. Terapia precedente con uno qualsiasi dei seguenti per >1 mese: MDV-3100, Orteronel, ketoconazolo o altri farmaci somministrati con l'intenzione di inibire il CYP 17.
  4. Il paziente ha metastasi del SNC attive non controllate o sintomatiche. Nota: a questo studio può partecipare un paziente con metastasi del SNC controllate e asintomatiche. Pertanto, il paziente deve aver completato qualsiasi trattamento precedente per metastasi del SNC > 90 giorni (inclusa radioterapia e/o intervento chirurgico) prima dell'inizio del trattamento in questo studio e non deve ricevere una terapia cronica con corticosteroidi per le metastasi del SNC.
  5. - Il paziente ha un tumore maligno concomitante o ha avuto un tumore maligno negli ultimi 3 anni prima dell'inizio del trattamento in studio (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato o del carcinoma cervicale in situ).
  6. - Il paziente ha ricevuto radioterapia ad ampio campo (inclusi radioisotopi terapeutici come lo stronzio 89) ≤ 28 giorni o radiazioni a campo limitato per la palliazione ≤ 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso dagli effetti collaterali di tale terapia.
  7. - Il paziente ha subito un intervento chirurgico importante entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali dell'intervento chirurgico.

  8. Il paziente ha una malattia cardiaca attiva che include uno dei seguenti:

    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
    • QTcF > 480 msec all'ECG di screening
    • Angina pectoris instabile
    • Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
    • Aritmie sopraventricolari e linfonodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
    • Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker
    • Malattia valvolare con compromissione documentata della funzione cardiaca
    • Pericardite sintomatica

  9. Il paziente ha una storia di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

    • Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, documentato da enzimi cardiaci elevati persistenti o anomalie persistenti della parete regionale alla valutazione della funzione LVEF.
    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
    • Cardiomiopatia documentata
  10. Storia familiare di QT lungo o corto congenito, o storia nota di prolungamento QT/QTc o Torsades de Pointes (TdP).
  11. Paziente con storia clinicamente documentata di episodi depressivi maggiori attivi, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, una storia di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida.
  12. Infezione attiva o incontrollata di epatite B o epatite C.
  13. Ipertensione non adeguatamente controllata (cioè PAS > 180 mmHg o PAD > 100 mmHg).
  14. Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BEZ235 (ad es. malattie ulcerose, nausea incontrollata, vomito, diarrea di grado ≥ 2, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
  15. Uso di qualsiasi chemioterapia, agenti sperimentali, immunoterapia o terapia ormonale altri agonisti LHRH entro 28 giorni dall'inizio del trattamento secondo il protocollo. L'uso di agenti mirati all'osso inclusi i bisfosfanati e gli inibitori del ligando RANK è consentito se a dose stabile; Xgeva o Zometa non possono essere avviati entro 28 giorni dall'inizio della terapia in studio.

  16. Corticosteroidi sistemici tranne che come parte dei regimi di trattamento del cancro alla prostata in etichetta.

    Nota: sono consentite applicazioni topiche (ad es. eruzione cutanea), spray per inalazione (ad es. malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari).

  17. Il paziente è in trattamento attivo per il diabete mellito.

  18. Il paziente è in trattamento all'inizio del trattamento in studio con uno dei seguenti farmaci:

    • Farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti dell'isoenzima CYP3A4 compresi i farmaci a base di erbe (vedere Appendice 1 per un elenco di inibitori e induttori proibiti del CYP3A4)
    • Droghe con un rischio noto di indurre torsioni di punta (vedi Appendice 3 per un elenco di droghe proibite)
    • Analoghi del warfarin e del coumadin
  19. Il paziente sta consumando arance di Siviglia, pompelmo, ibridi di pompelmo, pomelo e agrumi esotici (così come i loro succhi) negli ultimi 7 giorni prima dell'inizio del trattamento. Il normale succo d'arancia è consentito.
  20. Pazienti immunocompromessi, inclusa sieropositività nota per l'HIV (il test non è obbligatorio).
  21. Il paziente presenta altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate che, a giudizio dello sperimentatore, controindicano la sua partecipazione allo studio clinico (ad es. diabete non controllato, pancreatite cronica, epatite cronica attiva ecc.).
  22. Il paziente non è in grado di comprendere o rispettare le istruzioni e i requisiti dello studio o ha una storia di non conformità al regime medico.
  23. Pazienti nei quali, a giudizio del medico curante, dovrebbero essere sottoposti a chemioterapia citotossica con docetaxel.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Abiraterone/prednisone + BEZ235
Nella fase I, verrà eseguita un'escalation della dose di BEZ235 utilizzando un disegno standard 3 + 3 per determinare la dose massima tollerata (MTD) di BEZ235 somministrata in combinazione con dosi fisse continue di abiraterone acetato e prednisone. Questa dose di BEZ235 sarà utilizzata nella fase II dello studio.
Droga: BEZ235
BEZ235 - 200 mg, 300 mg o 400 mg; po, OFFERTA. BEZ235 sarà fornito in bustine da 200 mg, 300 mg e 400 mg confezionate in scatole.
Droga: Prednisone
10/mg PO al giorno. Il prednisone può essere modificato a discrezione dello sperimentatore, ma non deve essere interrotto.
Droga: Abiraterone acetato
1000 mg, po. Abiraterone Acetate è fornito in compresse bianche da 250 mg, quattro compresse devono essere assunte con un bicchiere pieno d'acqua a stomaco vuoto una volta al giorno.
Altri nomi:
  • CB7630

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di tossicità segnalate che limitano la dose durante la combinazione di BEZ235 con abiraterone acetato (fase I).
Lasso di tempo: Inizio dello studio fino a 15 mesi
Inizio dello studio fino a 15 mesi
Risposte antitumorali come definite da un calo del PSA > 50%
Lasso di tempo: Dal giorno 1 dell'inizio della terapia fino a 12 settimane
Risposte antitumorali come definite da un calo del PSA > 50% dopo 12 settimane di terapia con la combinazione di Abiraterone Acetato più BEZ-235 si verificano in una coorte di pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con Abiraterone Acetato
Dal giorno 1 dell'inizio della terapia fino a 12 settimane
Proporzione di risposta definita da un calo del PSA > 50%
Lasso di tempo: Dal giorno 1 dell'inizio della terapia fino a 12 settimane

Proporzione di risposta definita da un calo del PSA > 50% dopo 12 settimane di terapia per i pazienti trattati con la combinazione di BEZ235 e Abiraterone Acetato più Prednisone (misura dell'esito di Fase II).

Lo studio è stato interrotto durante la Fase I, livello di dose 1 a causa della tossicità, pertanto non sono disponibili dati di Fase II.
Dal giorno 1 dell'inizio della terapia fino a 12 settimane
Dose massima tollerata per BEZ235 + Abiraterone acetato (fase I).
Lasso di tempo: Inizio dello studio fino a 15 mesi
Dose massima tollerata (MTD) per BEZ235 + Abiraterone acetato (da determinare durante la Fase I). La MTD di BEZ235 sarà la dose quando somministrata in combinazione risulta in meno del 33% di tossicità dose-limitante (DLT).
Inizio dello studio fino a 15 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Concentrazioni minime di BEZ235 e Abiraterone acetato più prednisone se usati in combinazione
Lasso di tempo: Inizio dello studio fino a 15 mesi
Concentrazioni minime di BEZ235 e Abiraterone Acetato più Prednisone se usati in combinazione durante la Fase I.
Inizio dello studio fino a 15 mesi
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) nella fase II
Lasso di tempo: Inizio della Fase II fino a 15 mesi
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) della combinazione di BEZ235 più abiraterone acetato/prednisone come determinato dai criteri del gruppo di lavoro 2 dell'antigene prostatico specifico (PSAWG2) durante la fase II.
Inizio della Fase II fino a 15 mesi
Determinazione del tempo alla progressione del PSA nella fase II
Lasso di tempo: Inizio della Fase II fino a 15 mesi
Determinazione del tempo alla progressione del PSA nella Fase II sulla base dei criteri PSAWG2.
Inizio della Fase II fino a 15 mesi
Tasso di risposta obiettiva (ORR) nella fase II
Lasso di tempo: Dall'inizio della Fase II fino a 15 mesi
Percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta obiettiva a BEZ235 + Abiraterone acetato/prednisone secondo i criteri RECIST.
Dall'inizio della Fase II fino a 15 mesi
Sicurezza di BEZ235 e Abiraterone Acetate Plus Prednisone quando usati in combinazione
Lasso di tempo: Inizio della Fase II fino a 15 mesi
Numero di eventi avversi segnalati in BEZ235 e Abiraterone Acetato più Prednisone quando usati in combinazione (Fase II).
Inizio della Fase II fino a 15 mesi

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Lasso di tempo
Determinazione se lo stato pre-trattamento di pS6, pAKT, p4EBP1 e PTEN, determinato dall'IHC nelle biopsie facoltative dei tumori metastatici, sia associato alla risposta a BEZ235 Plus Abiraterone acetato/prednisone.
Lasso di tempo: post studio
post studio
Determinazione del fatto che i cambiamenti specifici del percorso siano predittivi del beneficio clinico (PFS migliorata) o della resistenza prima del trattamento o durante il trattamento utilizzando l'analisi dei microarray.
Lasso di tempo: post studio
post studio

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Charles Ryan

Collaboratori

Novartis Pharmaceuticals

Investigatori

  • Cattedra di studio: Charles Ryan, MD, University of California, San Francisco

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

31 gennaio 2013

Completamento primario (Effettivo)

3 settembre 2013

Completamento dello studio (Effettivo)

29 agosto 2016

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

23 ottobre 2012

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

26 ottobre 2012

Primo Inserito (Stima)

31 ottobre 2012

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

27 marzo 2018

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

27 febbraio 2018

Ultimo verificato

1 febbraio 2018

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • UCSF CC#125510

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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