Un ensayo multicéntrico de fase I/II de acetato de abiraterona + BEZ235 en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

Criterios de inclusión:

Los pacientes elegibles para su inclusión en este estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios:

1. El paciente ha proporcionado un formulario de consentimiento informado del estudio firmado antes de cualquier procedimiento de selección.
2. El paciente tiene ≥ 18 años de edad el día de dar su consentimiento para el estudio.
3. Los pacientes deben tener un adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente.
4. Debe haber evidencia radiográfica de la enfermedad (escáner óseo, tomografía computarizada, ultrasonido o resonancia magnética) que sea susceptible de biopsia guiada por imágenes.
5. Los pacientes deben tener niveles de castración de testosterona (< 50 ng/dl) con análogos de GnRH o haber tenido una orquiectomía previa. Los análogos de GnRH deben continuarse durante el estudio.
6. Enfermedad progresiva demostrada por un aumento del PSA o progresión radiográfica según los criterios PCWG2.
7. Enfermedad asintomática o mínimamente sintomática: no usar analgésicos opiáceos (EXCLUYENDO codeína o dextrometorfano) para el dolor relacionado con el cáncer dentro de los 28 días del día 1, ciclo 1.
8. Fase II Cohorte 1: sin tratamiento previo con acetato de abiraterona
9. Fase II Cohorte 2: Se requiere tratamiento previo inmediato con acetato de abiraterona. No se permite ninguna terapia intermedia entre la terapia con acetato de abiraterona y la terapia del estudio.
10. El paciente tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2.
11. Los hombres en edad reproductiva que no hayan tenido una prostatectomía radical deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo eficaz. Los pacientes que han tenido una prostatectomía son estériles y no necesitan usar métodos anticonceptivos.

12. El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos, como lo demuestra:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 109/L
    • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
    • RIN ≤ 2
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
    • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN (en pacientes con síndrome de Gilbert conocido, una bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN, con bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN)
    • AST y ALT ≤ 3 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN si hay metástasis hepáticas)
    • Glucosa plasmática en ayunas (FPG) ≤ 140 mg/dL [7,8 mmol/L]
    • HgbA1c ≤8 % (los pacientes con diabetes mellitus que no reciben tratamiento activo y los pacientes con un nivel de HgbA1c entre el 7 y el 8 % deberán someterse a un control de glucosa en el hogar tres veces por semana durante el primer ciclo. Los pacientes también pueden ser derivados a un especialista en diabetes, según se indique).

Criterio de exclusión:

Los pacientes elegibles para este estudio no deben cumplir con ninguno de los siguientes criterios:

1. El paciente ha recibido tratamiento previo con inhibidores de PI3K y/o mTOR.
2. Fase II Cohorte 1: la terapia previa con acetato de abiraterona es una exclusión
3. Terapia previa con cualquiera de los siguientes durante >1 mes: MDV-3100, Orteronel, ketoconazol u otros fármacos administrados con la intención de inhibir el CYP 17.
4. El paciente tiene metástasis del SNC activas no controladas o sintomáticas. Nota: Un paciente con metástasis del SNC controladas y asintomáticas puede participar en este ensayo. Como tal, el paciente debe haber completado cualquier tratamiento previo para las metástasis del SNC > 90 días (incluyendo radioterapia y/o cirugía) antes del inicio del tratamiento en este estudio y no debe recibir terapia crónica con corticosteroides para las metástasis del SNC.
5. El paciente tiene una neoplasia maligna concurrente o ha tenido una neoplasia maligna en los últimos 3 años antes del inicio del tratamiento del estudio (con la excepción de carcinoma de células basales o de células escamosas o carcinoma de cuello uterino in situ adecuadamente tratado).
6. El paciente ha recibido radioterapia de campo amplio (incluidos radioisótopos terapéuticos como el estroncio 89) ≤ 28 días o radiación de campo limitado para paliación ≤ 14 días antes de comenzar con el fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
7. El paciente se sometió a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se recuperó de los efectos secundarios importantes de la cirugía.

8. El paciente tiene una enfermedad cardíaca activa que incluye cualquiera de los siguientes:

   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por escaneo de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
   • QTcF > 480 mseg en el ECG de detección
   • Angina de pecho inestable
   • Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
   • Arritmias supraventriculares y nodales que requieren marcapasos o no se controlan con medicación
   • Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos
   • Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardíaca
   • Pericarditis sintomática

9. El paciente tiene antecedentes de disfunción cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes:

   • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes o anomalías persistentes de la pared regional en la evaluación de la función de la FEVI.
   • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
   • Miocardiopatía documentada
10. Antecedentes familiares de QT largo o corto congénito, o antecedentes conocidos de prolongación de QT/QTc o Torsades de Pointes (TdP).
11. Paciente con antecedentes médicamente documentados de episodios depresivos mayores activos, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida o ideación homicida.
12. Infección activa o no controlada de hepatitis B o hepatitis C.
13. Hipertensión controlada de forma inadecuada (es decir, PAS > 180 mmHg o PAD > 100 mmHg).
14. El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BEZ235 (p. enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea grado ≥ 2, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado).
15. Uso de quimioterapia, agentes en investigación, inmunoterapia o terapia hormonal con otros agonistas de la LHRH dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento según el protocolo. Se permite el uso de agentes dirigidos al hueso, incluidos los bisfosfanatos y los inhibidores del ligando RANK, si se encuentran en una dosis estable; Xgeva o Zometa no pueden iniciarse dentro de los 28 días posteriores al inicio de la terapia del estudio.

16. Corticosteroides sistémicos, excepto como parte de los regímenes de tratamiento del cáncer de próstata indicados en la etiqueta.

    Nota: Se permiten aplicaciones tópicas (p. ej., sarpullido), aerosoles inhalados (p. ej., enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares).

17. El paciente está en tratamiento activo para la diabetes mellitus.

18. El paciente está siendo tratado al comienzo del tratamiento del estudio con cualquiera de los siguientes medicamentos:

    • Medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y fuertes de la isoenzima CYP3A4, incluidos los medicamentos a base de hierbas (consulte el Apéndice 1 para obtener una lista de los inhibidores e inductores de CYP3A4 prohibidos)
    • Medicamentos con un riesgo conocido de inducir Torsades de Pointes (consulte el Apéndice 3 para obtener una lista de medicamentos prohibidos)
    • Análogos de warfarina y cumadina
19. El paciente está consumiendo naranjas de Sevilla, pomelos, híbridos de pomelo, pomelos y cítricos exóticos (así como sus jugos) durante los últimos 7 días previos al inicio del tratamiento. Se permite el jugo de naranja regular.
20. Pacientes inmunocomprometidos, incluida la seropositividad conocida para el VIH (la prueba no es obligatoria).
21. El paciente tiene otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, contraindicaría su participación en el estudio clínico (p. diabetes no controlada, pancreatitis crónica, hepatitis crónica activa, etc.).
22. El paciente no puede comprender o cumplir con las instrucciones y los requisitos del estudio o tiene antecedentes de incumplimiento del régimen médico.
23. Pacientes en los que, a juicio del médico tratante, deban recibir quimioterapia citotóxica con docetaxel.