Wieloośrodkowe badanie fazy I/II octanu abirateronu + BEZ235 w przerzutowym, opornym na kastrację raku prostaty

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci kwalifikujący się do włączenia do tego badania muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Pacjent dostarczył podpisany formularz świadomej zgody na badanie przed jakąkolwiek procedurą przesiewową.
2. Pacjent w dniu wyrażenia zgody na badanie ma ukończone 18 lat.
3. Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego gruczolakoraka gruczołu krokowego.
4. Muszą być obecne radiologiczne dowody choroby (scyntygrafia kości, tomografia komputerowa, ultrasonografia lub rezonans magnetyczny), które można poddać biopsji pod kontrolą obrazu.
5. Pacjenci muszą mieć kastracyjny poziom testosteronu (< 50 ng/dl) na analogach GnRH lub mieć wcześniej wykonaną orchiektomię. Analogi GnRH muszą być kontynuowane podczas badania.
6. Postępująca choroba, o czym świadczy rosnący PSA lub progresja radiologiczna zgodnie z kryteriami PCWG2.
7. Choroba bezobjawowa lub z minimalnymi objawami: Nie stosować opioidowych leków przeciwbólowych (Z WYŁĄCZENIEM kodeiny lub dekstrometorfanu) w leczeniu bólu związanego z chorobą nowotworową w ciągu 28 dni od dnia 1. cyklu 1.
8. Faza II Kohorta 1: Brak wcześniejszej terapii octanem abirateronu
9. Faza II Kohorta 2: Wymagana jest natychmiastowa terapia octanem abirateronu. Niedozwolona jest terapia interweniująca między terapią octanem abirateronu a badaną terapią.
10. Stan sprawności pacjenta ≤ 2 według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
11. Mężczyźni w wieku rozrodczym, którzy nie przeszli radykalnej prostatektomii, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Pacjenci po prostatektomii są bezpłodni i nie muszą stosować antykoncepcji.

12. Pacjent ma odpowiednią czynność szpiku kostnego i narządów, na co wskazują:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
    • Płytki krwi ≥ 100 x 109/l
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
    • INR ≤ 2
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
    • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN (u pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta bilirubina całkowita ≤ 3,0 x GGN, z bilirubiną bezpośrednią ≤ 1,5 x GGN)
    • AspAT i AlAT ≤ 3 x GGN (lub ≤ 5,0 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
    • Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) ≤ 140 mg/dl [7,8 mmol/l]
    • HgbA1c ≤8% (Pacjenci z cukrzycą, którzy nie są aktywnie leczeni oraz pacjenci z poziomem HgbA1c pomiędzy 7-8% będą wymagać domowego monitorowania glikemii trzy razy w tygodniu podczas pierwszego cyklu. Pacjenci mogą również zostać skierowani do specjalisty diabetologa zgodnie ze wskazaniami).

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci kwalifikujący się do tego badania nie mogą spełniać żadnego z poniższych kryteriów:

1. Pacjent był wcześniej leczony inhibitorami PI3K i/lub mTOR.
2. Faza II Kohorta 1: Wcześniejsza terapia octanem abirateronu jest wykluczona
3. Wcześniejsze leczenie którymkolwiek z następujących leków przez ponad 1 miesiąc: MDV-3100, Orteronel, ketokonazol lub inne leki podawane z zamiarem hamowania CYP 17.
4. U pacjenta występują aktywne, niekontrolowane lub objawowe przerzuty do OUN. Uwaga: W tym badaniu może uczestniczyć pacjent z kontrolowanymi i bezobjawowymi przerzutami do OUN. W związku z tym pacjent musi ukończyć jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przerzutów do OUN > 90 dni (w tym radioterapię i/lub zabieg chirurgiczny) przed rozpoczęciem leczenia w tym badaniu i nie powinien otrzymywać przewlekłej terapii kortykosteroidami z powodu przerzutów do OUN.
5. Pacjent ma współistniejący nowotwór złośliwy lub miał nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 3 lat przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego lub raka szyjki macicy in situ).
6. Pacjent otrzymał radioterapię szerokopolową (w tym terapeutyczne izotopy promieniotwórcze, takie jak stront 89) ≤ 28 dni lub ograniczone promieniowanie pola w celu leczenia paliatywnego ≤ 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub nie wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiej terapii.
7. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub nie wyzdrowiał po poważnych skutkach ubocznych operacji.

8. Pacjent ma czynną chorobę serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, co określono na podstawie skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
   • QTcF > 480 ms w badaniu przesiewowym EKG
   • Niestabilna dusznica bolesna
   • Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych
   • Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające rozrusznika serca lub niekontrolowane lekami
   • Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca
   • Wada zastawkowa z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca
   • Objawowe zapalenie osierdzia

9. Pacjent ma historię dysfunkcji serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

   • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, udokumentowany trwale podwyższoną aktywnością enzymów sercowych lub utrzymującymi się regionalnymi nieprawidłowościami ściany w ocenie czynności LVEF.
   • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
   • Udokumentowana kardiomiopatia
10. Historia rodzinna wrodzonego długiego lub krótkiego odstępu QT lub znana historia wydłużenia odstępu QT/QTc lub Torsades de Pointes (TdP).
11. Pacjent z udokumentowaną medycznie historią aktywnych epizodów dużej depresji, chorobą afektywną dwubiegunową (I lub II), zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym, schizofrenią, próbami lub myślami samobójczymi w wywiadzie lub myślami o zabójstwie.
12. Czynne lub niekontrolowane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C.
13. Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie (tj. SBP > 180 mmHg lub DBP > 100 mmHg).
14. U pacjenta występują zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie BEZ235 (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka ≥ 2 stopnia, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
15. Stosowanie jakiejkolwiek chemioterapii, środków eksperymentalnych, immunoterapii lub terapii hormonalnej innymi agonistami LHRH w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia zgodnie z protokołem. Stosowanie środków ukierunkowanych na kości, w tym bisfosfonianów i inhibitorów ligandu RANK, jest dozwolone w przypadku stabilnej dawki; Produktów Xgeva lub Zometa nie można rozpocząć w ciągu 28 dni od rozpoczęcia badanej terapii.

16. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy, z wyjątkiem części schematów leczenia raka gruczołu krokowego zgodnie z zaleceniami.

    Uwaga: Dozwolone jest stosowanie miejscowe (np. wysypka), aerozole do inhalacji (np. obturacyjne choroby dróg oddechowych), krople do oczu lub miejscowe wstrzyknięcia (np. dostawowe).

17. Pacjent jest w trakcie aktywnego leczenia cukrzycy.

18. Na początku badania pacjent jest leczony jednym z następujących leków:

    • Leki, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A4, w tym leki ziołowe (lista zabronionych inhibitorów i induktorów CYP3A4 znajduje się w Załączniku 1)
    • Leki o znanym ryzyku wywołania Torsades de Pointes (lista zabronionych leków znajduje się w Załączniku 3)
    • Warfaryna i analogi kumadyny
19. Pacjent spożywa sewilskie pomarańcze, grejpfruty, hybrydy grejpfrutów, pomelo i egzotyczne owoce cytrusowe (oraz ich soki) w ciągu ostatnich 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. Dozwolony jest zwykły sok pomarańczowy.
20. Pacjenci z obniżoną odpornością, w tym potwierdzona seropozytywność w kierunku HIV (badanie nie jest obowiązkowe).
21. Pacjent ma współistniejące inne ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenie, które w ocenie badacza stanowiłoby przeciwwskazanie do jego udziału w badaniu klinicznym (np. niekontrolowana cukrzyca, przewlekłe zapalenie trzustki, aktywne przewlekłe zapalenie wątroby itp.).
22. Pacjent nie jest w stanie zrozumieć lub zastosować się do instrukcji i wymagań dotyczących badania lub w przeszłości nie stosował się do zaleceń lekarskich.
23. Pacjenci, u których w opinii lekarza prowadzącego powinni otrzymać chemioterapię cytotoksyczną z docetakselem.