Eine multizentrische Phase-I/II-Studie mit Abirateronacetat + BEZ235 bei metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

Patienten, die für die Aufnahme in diese Studie in Frage kommen, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Der Patient hat vor jedem Screening-Verfahren eine unterschriebene Einverständniserklärung der Studie vorgelegt.
2. Der Patient ist am Tag der Zustimmung zur Studie ≥ 18 Jahre alt.
3. Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata haben.
4. Röntgenologische Nachweise einer Erkrankung (Knochenscan, CT-Scan, Ultraschall oder MRT akzeptabel), die für eine bildgeführte Biopsie zugänglich sind, müssen vorhanden sein.
5. Die Patienten müssen kastrierte Testosteronspiegel (< 50 ng/dl) auf GnRH-Analoga aufweisen oder sich einer früheren Orchiektomie unterzogen haben. GnRH-Analoga müssen während der Studie fortgesetzt werden.
6. Fortschreitende Erkrankung, nachgewiesen durch einen steigenden PSA-Wert oder röntgenologische Progression gemäß PCWG2-Kriterien.
7. Asymptomatische oder minimal symptomatische Erkrankung: Keine Anwendung von Opiatanalgetika (AUSGENOMMEN Codein oder Dextromethorphan) bei krebsbedingten Schmerzen innerhalb von 28 Tagen nach Tag 1, Zyklus 1.
8. Phase-II-Kohorte 1: Keine vorherige Therapie mit Abirateronacetat
9. Phase-II-Kohorte 2: Unmittelbare vorherige Therapie mit Abirateronacetat ist erforderlich. Zwischen der Abirateronacetat-Therapie und der Studientherapie ist keine intervenierende Therapie erlaubt.
10. Der Patient hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
11. Männer im gebärfähigen Alter, die sich keiner radikalen Prostatektomie unterzogen haben, müssen einer wirksamen Verhütungsmethode zustimmen. Patienten, die sich einer Prostatektomie unterzogen haben, sind unfruchtbar und müssen nicht verhüten.

12. Der Patient hat eine angemessene Knochenmark- und Organfunktion, wie gezeigt durch:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
    • Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
    • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
    • INR ≤ 2
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
    • Gesamt-Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN, mit direktem Bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
    • AST und ALT ≤ 3 x ULN (oder ≤ 5,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
    • Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) ≤ 140 mg/dL [7,8 mmol/L]
    • HgbA1c ≤8 % (Patienten mit Diabetes mellitus, die nicht aktiv behandelt werden, und Patienten mit einem HgbA1c-Spiegel zwischen 7-8 % müssen während des ersten Zyklus dreimal wöchentlich zu Hause zu einer Glukosemessung kommen. Patienten können bei Bedarf auch an einen Diabetesspezialisten überwiesen werden.)

Ausschlusskriterien:

Patienten, die für diese Studie in Frage kommen, dürfen keines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Der Patient hat eine vorherige Behandlung mit PI3K- und/oder mTOR-Inhibitoren erhalten.
2. Phase-II-Kohorte 1: Eine vorherige Therapie mit Abirateronacetat ist ein Ausschluss
3. Vorherige Therapie mit einem der folgenden Arzneimittel für > 1 Monat: MDV-3100, Orteronel, Ketoconazol oder andere Arzneimittel, die mit der Absicht verabreicht werden, CYP 17 zu hemmen.
4. Der Patient hat aktive unkontrollierte oder symptomatische ZNS-Metastasen. Hinweis: Ein Patient mit kontrollierten und asymptomatischen ZNS-Metastasen kann an dieser Studie teilnehmen. Daher muss der Patient eine vorherige Behandlung von ZNS-Metastasen > 90 Tage (einschließlich Strahlentherapie und/oder Operation) vor Beginn der Behandlung in dieser Studie abgeschlossen haben und sollte keine chronische Kortikosteroidtherapie für die ZNS-Metastasen erhalten.
5. Der Patient hat gleichzeitig eine maligne Erkrankung oder hatte in den letzten 3 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung eine maligne Erkrankung (mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms oder eines Zervixkarzinoms in situ).
6. Der Patient hat eine Weitfeld-Strahlentherapie (einschließlich therapeutischer Radioisotope wie Strontium 89) ≤ 28 Tage oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 14 Tage vor Beginn der Studienmedikation erhalten oder sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt.
7. Der Patient hatte innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder hat sich nicht von den schwerwiegenden Nebenwirkungen der Operation erholt.

8. Der Patient hat eine aktive Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
   • QTcF > 480 ms im Screening-EKG
   • Instabile Angina pectoris
   • Ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen
   • Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden
   • Überleitungsanomalie, die einen Herzschrittmacher erfordert
   • Herzklappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion
   • Symptomatische Perikarditis

9. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

   • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, dokumentiert durch anhaltend erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandanomalien bei der Beurteilung der LVEF-Funktion.
   • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
   • Dokumentierte Kardiomyopathie
10. Familienanamnese mit angeborenem langem oder kurzem QT oder bekannter Vorgeschichte mit QT/QTc-Verlängerung oder Torsades de Pointes (TdP).
11. Patient mit medizinisch dokumentierter Vorgeschichte von aktiven schweren depressiven Episoden, bipolarer Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, einer Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken.
12. Aktive oder unkontrollierte Infektion mit Hepatitis B oder Hepatitis C.
13. Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (d. h. SBP > 180 mmHg oder DBP > 100 mmHg).
14. Der Patient hat eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption von BEZ235 signifikant verändern kann (z. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Grad ≥ 2, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
15. Anwendung von Chemotherapie, Prüfpräparaten, Immuntherapie oder Hormontherapie oder anderen LHRH-Agonisten innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der protokollgemäßen Behandlung. Die Verwendung von auf den Knochen zielenden Wirkstoffen, einschließlich Bisphosphanaten und RANK-Liganden-Inhibitoren, ist zulässig, wenn eine stabile Dosis vorliegt; Xgeva oder Zometa können nicht innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studientherapie begonnen werden.

16. Systemische Kortikosteroide, außer als Teil von On-Label-Behandlungen bei Prostatakrebs.

    Hinweis: Topische Anwendungen (z. B. Hautausschlag), Inhalationssprays (z. B. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär) sind erlaubt.

17. Der Patient befindet sich in aktiver Behandlung wegen Diabetes mellitus.

18. Der Patient wird zu Beginn der Studienbehandlung mit einem der folgenden Arzneimittel behandelt:

    • Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie moderate und starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A4 sind, einschließlich pflanzlicher Medikamente (siehe Anhang 1 für eine Liste verbotener CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren)
    • Arzneimittel mit einem bekannten Risiko, Torsades de Pointes zu induzieren (siehe Anhang 3 für eine Liste verbotener Arzneimittel)
    • Warfarin- und Coumadin-Analoga
19. Der Patient konsumiert in den letzten 7 Tagen vor Behandlungsbeginn Sevilla-Orangen, Grapefruit, Grapefruit-Hybride, Pampelmusen und exotische Zitrusfrüchte (sowie deren Säfte). Normaler Orangensaft ist erlaubt.
20. Immungeschwächte Patienten, einschließlich bekannter Seropositivität für HIV (Tests sind nicht obligatorisch).
21. Der Patient leidet gleichzeitig unter einer anderen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes gegen seine Teilnahme an der klinischen Studie sprechen würde (z. unkontrollierter Diabetes, chronische Pankreatitis, aktive chronische Hepatitis usw.).
22. Der Patient ist nicht in der Lage, die Studienanweisungen und -anforderungen zu verstehen oder einzuhalten, oder hat in der Vergangenheit die medizinische Behandlung nicht eingehalten.
23. Patienten, bei denen nach Meinung des behandelnden Arztes eine zytotoxische Chemotherapie mit Docetaxel erfolgen sollte.