Et multicenter fase I/II-forsøg med Abirateronacetat + BEZ235 i metastatisk, kastrationsresistent prostatakræft

Inklusionskriterier:

Patienter, der er kvalificerede til at blive inkluderet i denne undersøgelse, skal opfylde alle følgende kriterier:

1. Patienten har leveret en underskrevet formular til informeret samtykke til undersøgelsen forud for enhver screeningsprocedure.
2. Patienten er ≥ 18 år på dagen for samtykke til undersøgelsen.
3. Patienter skal have histologisk bekræftet adenocarcinom i prostata.
4. Radiografisk bevis for sygdom (knoglescanning, CT-scanning, ultralyd eller MR acceptabel), der er modtagelig for billedstyret biopsi, skal være til stede.
5. Patienter skal have kastratniveauer af testosteron (< 50 ng/dL) på GnRH-analoger eller have haft tidligere orkiektomi. GnRH-analoger skal fortsættes under undersøgelsen.
6. Progressiv sygdom som påvist af en stigende PSA eller radiografisk progression i henhold til PCWG2-kriterier.
7. Asymptomatisk eller minimalt symptomatisk sygdom: Ingen brug af opiat-analgetika (UNDTAGEN kodein eller dextromethorphan) til cancerrelaterede smerter inden for 28 dage efter dag 1, cyklus 1.
8. Fase II kohorte 1: Ingen tidligere behandling med Abirateronacetat
9. Fase II kohorte 2: Umiddelbar forudgående behandling med Abirateronacetat er påkrævet. Ingen intervenerende terapi er tilladt mellem Abirateronacetatbehandling og studieterapi.
10. Patienten har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2.
11. Mænd med reproduktionspotentiale, som ikke har fået foretaget en radikal prostatektomi, skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode. Patienter, der har fået foretaget en prostatektomi, er sterile og behøver ikke at bruge prævention.

12. Patienten har tilstrækkelig knoglemarv og organfunktion som vist ved:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
    • Blodplader ≥ 100 x 109/L
    • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
    • INR ≤ 2
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
    • Total serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (hos patienter med kendt Gilbert-syndrom, en total bilirubin ≤ 3,0 x ULN, med direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
    • ASAT og ALAT ≤ 3 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN, hvis levermetastaser er til stede)
    • Fastende plasmaglukose (FPG) ≤ 140 mg/dL [7,8 mmol/L]
    • HgbA1c ≤8 % (Patienter med diabetes mellitus, der ikke aktivt behandles, og patienter med et HgbA1c-niveau mellem 7-8 % skal have hjemmeglukosemonitorering tre gange ugentligt i den første cyklus. Patienter kan også henvises til en diabetesspecialist som angivet.)

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der er kvalificerede til denne undersøgelse, må ikke opfylde nogen af ​​følgende kriterier:

1. Patienten har tidligere modtaget behandling med PI3K- og/eller mTOR-hæmmere.
2. Fase II kohorte 1: Tidligere behandling med Abirateronacetat er en udelukkelse
3. Tidligere behandling med et eller flere af følgende i >1 måned: MDV-3100, Orteronel, ketoconazol eller andre lægemidler givet med det formål at hæmme CYP 17.
4. Patienten har aktive ukontrollerede eller symptomatiske CNS-metastaser. Bemærk: En patient med kontrollerede og asymptomatiske CNS-metastaser kan deltage i dette forsøg. Som sådan skal patienten have gennemført enhver tidligere behandling for CNS-metastaser > 90 dage (inklusive strålebehandling og/eller kirurgi) før påbegyndelse af behandlingen i denne undersøgelse og bør ikke modtage kronisk kortikosteroidbehandling for CNS-metastaserne.
5. Patienten har en samtidig malignitet eller har haft en malignitet inden for de sidste 3 år før start af studiebehandlingen (med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellekarcinom eller cervikal carcinom in situ).
6. Patienten har modtaget bredfeltstrålebehandling (inklusive terapeutiske radioisotoper såsom strontium 89) ≤ 28 dage eller begrænset feltstråling til palliation ≤ 14 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller er ikke kommet sig efter bivirkninger af en sådan terapi.
7. Patienten har gennemgået en større operation inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller er ikke kommet sig efter større bivirkninger af operationen.

8. Patienten har aktiv hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:

   • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)
   • QTcF > 480 msek på screening-EKG
   • Ustabil angina pectoris
   • Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner
   • Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin
   • Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker
   • Valvulær sygdom med dokumenteret kompromittering af hjertefunktionen
   • Symptomatisk perikarditis

9. Patienten har en historie med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

   • Myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, dokumenteret ved vedvarende forhøjede hjerteenzymer eller vedvarende regionale vægabnormiteter ved vurdering af LVEF-funktion.
   • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
   • Dokumenteret kardiomyopati
10. Familiehistorie med medfødt lang eller kort QT, eller kendt historie med QT/QTc-forlængelse eller Torsades de Pointes (TdP).
11. Patient med medicinsk dokumenteret anamnese med aktive svære depressive episoder, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, en historie med selvmordsforsøg eller selvmordstanker eller mordtanker.
12. Aktiv eller ukontrolleret infektion af hepatitis B eller hepatitis C.
13. Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (dvs. SBP > 180 mmHg eller DBP > 100 mmHg).
14. Patienten har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​BEZ235 signifikant (f. ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré grad ≥ 2, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
15. Brug af enhver kemoterapi, forsøgsmidler, immunterapi eller hormonbehandling, andre LHRH-agonister inden for 28 dage efter behandlingsstart efter protokol. Brug af knoglemålrettede midler, herunder bisphosphanater og RANK-ligandhæmmere, er tilladt, hvis de er i stabil dosis; Xgeva eller Zometa kan ikke startes inden for 28 dage efter påbegyndelse af studiebehandling.

16. Systemiske kortikosteroider undtagen som en del af on-label behandlingsregimer for prostatacancer.

    Bemærk: Topiske applikationer (f.eks. udslæt), inhalerede sprays (f.eks. obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære) er tilladt.

17. Patienten er i aktiv behandling for diabetes mellitus.

18. Patienten behandles ved starten af ​​studiebehandlingen med et af følgende lægemidler:

    • Lægemidler, der vides at være moderate og stærke hæmmere eller inducere af isoenzym CYP3A4, inklusive naturlægemidler (se bilag 1 for en liste over forbudte CYP3A4-hæmmere og -inducere)
    • Lægemidler med en kendt risiko for at inducere Torsades de Pointes (se bilag 3 for en liste over forbudte lægemidler)
    • Warfarin og coumadinanaloger
19. Patienten indtager Sevilla-appelsiner, grapefrugt, grapefrugthybrider, pomeloer og eksotiske citrusfrugter (såvel som deres juice) i løbet af de sidste 7 dage før behandlingsstart. Almindelig appelsinjuice er tilladt.
20. Immunkompromitterede patienter, inklusive kendt seropositivitet for HIV (test er ikke obligatorisk).
21. Patienten har en anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, som efter investigators vurdering ville kontraindicere hans deltagelse i den kliniske undersøgelse (f.eks. ukontrolleret diabetes, kronisk pancreatitis, aktiv kronisk hepatitis osv.).
22. Patienten er ikke i stand til at forstå eller overholde undersøgelsesinstruktioner og krav eller har en historie med manglende overholdelse af medicinsk regime.
23. Patienter, som efter den behandlende læges opfattelse bør modtage cytotoksisk kemoterapi med docetaxel.