Многоцентровое исследование фазы I/II абиратерона ацетата + BEZ235 при метастатическом, резистентном к кастрации раке предстательной железы

Критерии включения:

Пациенты, имеющие право на включение в это исследование, должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Перед любой процедурой скрининга пациент предоставил подписанную форму информированного согласия на исследование.
2. Возраст пациента ≥ 18 лет на день согласия на участие в исследовании.
3. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную аденокарциному предстательной железы.
4. Должны присутствовать рентгенологические признаки заболевания (сканирование костей, КТ, УЗИ или МРТ), которые поддаются биопсии под визуальным контролем.
5. Пациенты должны иметь кастрированные уровни тестостерона (< 50 нг/дл) при приеме аналогов ГнРГ или ранее перенесшие орхиэктомию. Аналоги ГнРГ должны быть продолжены во время исследования.
6. Прогрессирующее заболевание, демонстрируемое повышением уровня ПСА или рентгенологическим прогрессированием в соответствии с критериями PCWG2.
7. Бессимптомное или малосимптомное заболевание: не использовать опиоидные анальгетики (ИСКЛЮЧАЯ кодеин или декстрометорфан) при болях, связанных с раком, в течение 28 дней после дня 1, цикл 1.
8. Фаза II Когорта 1: отсутствие предшествующей терапии абиратерона ацетатом
9. Фаза II Когорта 2: требуется немедленная предшествующая терапия ацетатом абиратерона. Промежуточная терапия между терапией абиратерона ацетатом и исследуемой терапией не допускается.
10. Состояние пациента по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.
11. Мужчины репродуктивного возраста, не перенесшие радикальную простатэктомию, должны согласиться на использование эффективного метода контрацепции. Пациенты, перенесшие простатэктомию, бесплодны и не нуждаются в контрацепции.

12. У пациента адекватная функция костного мозга и органов, о чем свидетельствуют:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 x 109/л
    • Тромбоциты ≥ 100 x 109/л
    • Гемоглобин (Hgb) ≥ 9,0 г/дл
    • МНО ≤ 2
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN
    • Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН (у пациентов с известным синдромом Жильбера общий билирубин ≤ 3,0 х ВГН, с прямым билирубином ≤ 1,5 х ВГН)
    • АСТ и АЛТ ≤ 3 х ВГН (или ≤ 5,0 х ВГН, если присутствуют метастазы в печени)
    • Глюкоза плазмы натощак (ГПН) ≤ 140 мг/дл [7,8 ммоль/л]
    • HgbA1c ≤8% (Пациенты с сахарным диабетом, которые не получают активного лечения, и пациенты с уровнем HgbA1c от 7 до 8% должны будут проводить домашний мониторинг уровня глюкозы три раза в неделю в течение первого цикла. Пациенты также могут быть направлены к специалисту по диабету по показаниям.)

Критерий исключения:

Пациенты, имеющие право на участие в этом исследовании, не должны соответствовать ни одному из следующих критериев:

1. Пациент ранее получал лечение ингибиторами PI3K и/или mTOR.
2. Фаза II Когорта 1: предшествующая терапия абиратерона ацетатом является исключением
3. Предшествующая терапия любым из следующих препаратов в течение > 1 месяца: MDV-3100, Ортеронел, кетоконазол или другие препараты, назначаемые с намерением ингибировать CYP 17.
4. У пациента есть активные неконтролируемые или симптоматические метастазы в ЦНС. Примечание. В этом исследовании могут участвовать пациенты с контролируемыми и бессимптомными метастазами в ЦНС. Таким образом, пациент должен пройти какое-либо предшествующее лечение метастазов в ЦНС > 90 дней (включая лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство) до начала лечения в этом исследовании и не должен получать постоянную кортикостероидную терапию по поводу метастазов в ЦНС.
5. Пациент имеет сопутствующее злокачественное новообразование или имело злокачественное новообразование в течение последних 3 лет до начала исследуемого лечения (за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака или рака шейки матки in situ).
6. Пациент получил лучевую терапию широкого поля (включая терапевтические радиоизотопы, такие как стронций 89) ≤ 28 дней или лучевую терапию ограниченного поля для паллиативной терапии ≤ 14 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправился от побочных эффектов такой терапии.
7. Пациент перенес серьезную операцию в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправился от серьезных побочных эффектов операции.

8. У пациента активное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
   • QTcF > 480 мс на скрининговой ЭКГ
   • Нестабильная стенокардия
   • Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
   • Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами.
   • Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора
   • Клапанная болезнь с документально подтвержденным нарушением сердечной функции
   • Симптоматический перикардит

9. Пациент имеет в анамнезе сердечную дисфункцию, включая любое из следующего:

   • Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, подтвержденный стойким повышением уровня сердечных ферментов или стойкими регионарными аномалиями стенки при оценке функции ФВ ЛЖ.
   • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
   • Документально подтвержденная кардиомиопатия
10. Семейный анамнез врожденного удлинения или укорочения интервала QT или известный анамнез удлинения интервала QT/QTc или пируэтной тахикардии (TdP).
11. Пациент с подтвержденным медицинскими данными в анамнезе активными большими депрессивными эпизодами, биполярным расстройством (I или II), обсессивно-компульсивным расстройством, шизофренией, суицидальными попытками или идеями в анамнезе или мыслями об убийстве.
12. Активная или неконтролируемая инфекция гепатита В или гепатита С.
13. Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (т. е. САД > 180 мм рт. ст. или ДАД > 100 мм рт. ст.).
14. У пациента имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию BEZ235 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея ≥ 2 степени, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
15. Использование любой химиотерапии, исследуемых препаратов, иммунотерапии или гормональной терапии другими агонистами ЛГРГ в течение 28 дней после начала лечения по протоколу. Использование костно-таргетных агентов, включая бисфосфанаты и ингибиторы лиганда RANK, разрешено при стабильной дозе; Xgeva или Zometa нельзя начинать в течение 28 дней после начала исследуемой терапии.

16. Системные кортикостероиды, за исключением тех, которые входят в состав схем лечения рака предстательной железы.

    Примечание. Допускается местное применение (например, при сыпи), ингаляционные спреи (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставные).

17. Пациент проходит активное лечение сахарного диабета.

18. Пациент получает лечение в начале исследуемого лечения любым из следующих препаратов:

    • Препараты, известные как умеренные и сильные ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4, включая растительные препараты (см. Приложение 1, где приведен список запрещенных ингибиторов и индукторов CYP3A4)
    • Препараты с известным риском вызвать пируэтную желудочковую тахикардию (см. список запрещенных препаратов в Приложении 3)
    • Аналоги варфарина и кумадина
19. Пациент употребляет севильские апельсины, грейпфруты, гибриды грейпфрутов, помело и экзотические цитрусовые (а также их соки) в течение последних 7 дней до начала лечения. Разрешен обычный апельсиновый сок.
20. Пациенты с ослабленным иммунитетом, включая известные серопозитивные тесты на ВИЧ (тестирование не является обязательным).
21. У пациента имеется другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для его участия в клиническом исследовании (например, неконтролируемый диабет, хронический панкреатит, активный хронический гепатит и др.).
22. Пациент не в состоянии понять или соблюдать инструкции и требования исследования или имеет историю несоблюдения режима лечения.
23. Пациенты, которым, по мнению лечащего врача, следует проводить цитотоксическую химиотерапию доцетакселом.