Abirateroniasetaatin + BEZ235:n monikeskusvaiheen I/II koe metastasoituneessa, kastraatioresistentissä eturauhassyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaiden, jotka voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen, on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

1. Potilas on toimittanut allekirjoitetun tutkimuksen tietoisen suostumuslomakkeen ennen seulontamenettelyä.
2. Potilas on ≥ 18-vuotias tutkimukseen suostumuksensa päivänä.
3. Potilaalla on oltava histologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooma.
4. Radiologiset todisteet sairaudesta (luukuvaus, TT-skannaus, ultraääni tai MRI hyväksyttävä), jotka voidaan tehdä kuvaohjatulla biopsialla, on oltava läsnä.
5. Potilaiden testosteronitasojen (< 50 ng/dl) GnRH-analogien on oltava kastroituja tai heillä on oltava aiemmin orkiektomia. GnRH-analogien käyttöä on jatkettava tutkimuksen aikana.
6. Progressiivinen sairaus, joka on osoitettu kasvavalla PSA:lla tai radiografisella etenemisellä PCWG2-kriteerien mukaan.
7. Oireeton tai vähäoireinen sairaus: Älä käytä opiaattikipulääkkeitä (LUOKIN kodeiinia tai dekstrometorfaania) syöpään liittyvään kipuun 28 päivän kuluessa päivästä 1, sykli 1.
8. Vaiheen II kohortti 1: Ei aikaisempaa abirateroniasetaattihoitoa
9. Vaihe II kohortti 2: Välitön aiempi abiraterone-asetaattihoito vaaditaan. Abirateroniasetaattihoidon ja tutkimushoidon välillä ei sallita välihoitoa.
10. Potilaalla on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2.
11. Lisääntymiskykyisten miesten, joille ei ole tehty radikaalia eturauhasen poistoa, on suostuttava tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöön. Potilaat, joille on tehty eturauhasen poisto, ovat steriilejä, eikä heidän tarvitse käyttää ehkäisyä.

12. Potilaalla on riittävä luuydin ja elinten toiminta, kuten:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
    • Verihiutaleet ≥ 100 x 109/l
    • Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
    • INR ≤ 2
    • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN
    • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin syndrooma, kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN, suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN)
    • ASAT ja ALAT ≤ 3 x ULN (tai ≤ 5,0 x ULN, jos maksametastaaseja on)
    • Plasman paastoglukoosi (FPG) ≤ 140 mg/dl [7,8 mmol/l]
    • HgbA1c ≤ 8 % (Potilaiden, joilla on diabetes mellitus, jota ei hoideta aktiivisesti, ja potilaiden, joiden HgbA1c-taso on 7–8 %, on oltava kotona glukoosimittauksessa kolme kertaa viikossa ensimmäisen syklin aikana. Potilaat voidaan myös ohjata diabeteksen erikoislääkärille ohjeiden mukaan.)

Poissulkemiskriteerit:

Tähän tutkimukseen kelpaavat potilaat eivät saa täyttää mitään seuraavista kriteereistä:

1. Potilas on saanut aiemmin hoitoa PI3K- ja/tai mTOR-estäjillä.
2. Vaihe II kohortti 1: Aiempi abirateroniasetaattihoito on poissulkeva
3. Aiempi hoito jollakin seuraavista yli kuukauden ajan: MDV-3100, orteroneli, ketokonatsoli tai muut lääkkeet, jotka on annettu CYP17:n estämiseksi.
4. Potilaalla on aktiivisia hallitsemattomia tai oireellisia keskushermoston etäpesäkkeitä. Huomautus: Potilas, jolla on kontrolloituja ja oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä, voi osallistua tähän tutkimukseen. Sellaisenaan potilaan on täytynyt suorittaa mikä tahansa aiempi keskushermoston etäpesäkkeiden hoito yli 90 päivää (mukaan lukien sädehoito ja/tai leikkaus) ennen hoidon aloittamista tässä tutkimuksessa, eikä hänen tulisi saada kroonista kortikosteroidihoitoa keskushermoston etäpesäkkeiden hoitoon.
5. Potilaalla on samanaikainen pahanlaatuinen kasvain tai hänellä on ollut pahanlaatuinen kasvain viimeisten 3 vuoden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista (poikkeuksena asianmukaisesti hoidettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ).
6. Potilas on saanut laajakentän sädehoitoa (mukaan lukien terapeuttiset radioisotoopit, kuten strontium 89) ≤ 28 päivää tai rajoitettua kenttäsäteilyä lievitykseen ≤ 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai ei ole toipunut tällaisen hoidon sivuvaikutuksista.
7. Potilaalle on tehty suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai hän ei ole toipunut leikkauksen merkittävistä sivuvaikutuksista.

8. Potilaalla on aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

   • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä Multiple Gated -kuvauksella (MUGA) tai kaikukardiografialla (ECHO)
   • QTcF > 480 ms seulonta-EKG:ssä
   • Epästabiili angina pectoris
   • Kammiorytmihäiriöt lukuun ottamatta hyvänlaatuisia ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia
   • Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, jotka vaativat sydämentahdistimen tai joita ei voida hallita lääkityksellä
   • Johtumishäiriö, joka vaatii sydämentahdistimen
   • Läppäsairaus, jossa on dokumentoitu sydämen toimintahäiriö
   • Oireinen perikardiitti

9. Potilaalla on ollut sydämen vajaatoimintaa, mukaan lukien jokin seuraavista:

   • Sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, joka on dokumentoitu jatkuvasti kohonneina sydämen entsyymeinä tai pysyvinä alueellisina seinämän poikkeavuuksina LVEF-toiminnan arvioinnissa.
   • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
   • Dokumentoitu kardiomyopatia
10. Suvussa synnynnäinen pitkä tai lyhyt QT tai tunnettu QT/QTc-ajan piteneminen tai Torsades de Pointes (TdP).
11. Potilas, jolla on lääketieteellisesti dokumentoitu anamneesissa aktiivisia vakavia masennusjaksoja, kaksisuuntainen mielialahäiriö (I tai II), pakko-oireinen häiriö, skitsofrenia, itsemurhayritys tai -ajatuksia tai murha-ajatuksia.
12. Aktiivinen tai hallitsematon hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio.
13. Riittämättömästi hallittu verenpainetauti (eli verenpaine > 180 mmHg tai DBP > 100 mmHg).
14. Potilaalla on maha-suolikanavan (GI) toimintahäiriö tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa BEZ235:n imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli aste ≥ 2, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio).
15. Minkä tahansa kemoterapian, tutkimusaineiden, immunoterapian tai hormonaalisen hoidon muiden LHRH-agonistien käyttö 28 päivän kuluessa protokollan mukaisen hoidon aloittamisesta. Luuhun kohdistettujen aineiden, mukaan lukien bisfosfanaattien ja RANK-ligandin estäjien, käyttö on sallittua, jos annos on vakaa; Xgevaa tai Zometaa ei voida aloittaa 28 päivän sisällä tutkimushoidon aloittamisesta.

16. Systeemiset kortikosteroidit paitsi osana eturauhassyövän hoito-ohjeita.

    Huomautus: Paikallinen käyttö (esim. ihottuma), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitysteiden sairaudet), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim. nivelensisäiset) ovat sallittuja.

17. Potilas on aktiivisessa diabetes mellituksen hoidossa.

18. Potilasta hoidetaan tutkimushoidon alussa millä tahansa seuraavista lääkkeistä:

    • Lääkkeet, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​ja vahvoja CYP3A4-isoentsyymin estäjiä tai indusoijia, mukaan lukien kasviperäiset lääkkeet (katso liitteessä 1 luettelo kielletyistä CYP3A4:n estäjistä ja indusoijista)
    • Lääkkeet, joilla on tunnettu riski aiheuttaa Torsades de Pointes (katso liitteessä 3 luettelo kielletyistä lääkkeistä)
    • Varfariini- ja kumadiinianalogit
19. Potilas syö Sevillan appelsiineja, greippiä, greippihybridejä, pomeloja ja eksoottisia sitrushedelmiä (sekä niiden mehuja) viimeisen 7 päivän aikana ennen hoidon aloittamista. Tavallinen appelsiinimehu on sallittu.
20. Potilaat, joiden immuunivaste on heikentynyt, mukaan lukien tunnettu HIV-seropositiivisuus (testaus ei ole pakollista).
21. Potilaalla on samanaikainen muu vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan arvion mukaan olisi vasta-aiheinen hänen osallistumisensa kliiniseen tutkimukseen (esim. hallitsematon diabetes, krooninen haimatulehdus, aktiivinen krooninen hepatiitti jne.).
22. Potilas ei pysty ymmärtämään tai noudattamaan tutkimusohjeita ja -vaatimuksia tai hänellä on aiemmin ollut lääketieteellisen hoito-ohjeen noudattamatta jättämistä.
23. Potilaat, joille hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan tulee saada sytotoksista kemoterapiaa dosetakselilla.