En multicenter fas I/II-studie av Abirateronacetat + BEZ235 vid metastaserad, kastrationsresistent prostatacancer

Inklusionskriterier:

Patienter som är kvalificerade för inkludering i denna studie måste uppfylla alla följande kriterier:

1. Patienten har tillhandahållit ett undertecknat formulär för informerat samtycke för studien innan någon screeningprocedur.
2. Patienten är ≥ 18 år på dagen för sitt samtycke till studien.
3. Patienterna måste ha histologiskt bekräftat adenocarcinom i prostata.
4. Röntgenbevis på sjukdom (benskanning, datortomografi, ultraljud eller MRT godtagbar) som är mottaglig för bildvägledd biopsi måste finnas.
5. Patienterna måste ha kastratnivåer av testosteron (< 50 ng/dL) på GnRH-analoger eller ha genomgått orkiektomi. GnRH-analoger måste fortsätta under studien.
6. Progressiv sjukdom som påvisas av en stigande PSA eller radiografisk progression enligt PCWG2-kriterier.
7. Asymtomatisk eller minimalt symtomatisk sjukdom: Ingen användning av opiatanalgetika (EXKLUSIVE kodein eller dextrometorfan) för cancerrelaterad smärta inom 28 dagar från dag 1, cykel 1.
8. Fas II Kohort 1: Ingen tidigare behandling med Abirateronacetat
9. Fas II-kohort 2: Omedelbart tidigare behandling med Abirateronacetat krävs. Ingen mellanliggande behandling är tillåten mellan behandling med Abirateronacetat och studieterapi.
10. Patienten har prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
11. Män med reproduktionspotential som inte har genomgått en radikal prostatektomi måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod. Patienter som har genomgått en prostatektomi är sterila och behöver inte använda preventivmedel.

12. Patienten har adekvat benmärgs- och organfunktion som visas av:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
    • Trombocyter ≥ 100 x 109/L
    • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
    • INR ≤ 2
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
    • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (hos patienter med känt Gilbert-syndrom, totalt bilirubin ≤ 3,0 x ULN, med direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
    • ASAT och ALAT ≤ 3 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN om levermetastaser finns)
    • Fastande plasmaglukos (FPG) ≤ 140 mg/dL [7,8 mmol/L]
    • HgbA1c ≤8 % (patienter med diabetes mellitus som inte aktivt behandlas och patienter med en HgbA1c-nivå mellan 7-8 % kommer att behöva ha hemglukosövervakning tre gånger i veckan under den första cykeln. Patienter kan också remitteras till en diabetesspecialist enligt vad som anges.)

Exklusions kriterier:

Patienter som är kvalificerade för denna studie får inte uppfylla något av följande kriterier:

1. Patienten har tidigare fått behandling med PI3K- och/eller mTOR-hämmare.
2. Fas II Kohort 1: Tidigare behandling med Abirateronacetat är ett undantag
3. Tidigare behandling med något av följande under >1 månad: MDV-3100, Orteronel, ketokonazol eller andra läkemedel som ges med avsikt att hämma CYP 17.
4. Patienten har aktiva okontrollerade eller symtomatiska CNS-metastaser. Obs: En patient med kontrollerade och asymtomatiska CNS-metastaser kan delta i denna studie. Som sådan måste patienten ha genomfört någon tidigare behandling för CNS-metastaser > 90 dagar (inklusive strålbehandling och/eller kirurgi) innan behandlingen påbörjas i denna studie och bör inte få kronisk kortikosteroidbehandling för CNS-metastaser.
5. Patienten har en samtidig malignitet eller har haft en malignitet under de senaste 3 åren före påbörjad studiebehandling (med undantag för adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer eller cervixcarcinom in situ).
6. Patienten har fått bredfältsstrålning (inklusive terapeutiska radioisotoper som strontium 89) ≤ 28 dagar eller begränsad fältstrålning för palliation ≤ 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjades eller har inte återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling.
7. Patienten har genomgått en större operation inom 28 dagar innan studieläkemedlet påbörjades eller har inte återhämtat sig från större biverkningar av operationen.

8. Patienten har aktiv hjärtsjukdom inklusive något av följande:

   • Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt genom Multiple Gated Acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO)
   • QTcF > 480 msek på screening-EKG
   • Instabil angina pectoris
   • Ventrikulära arytmier förutom benigna prematura kammarkontraktioner
   • Supraventrikulära och nodala arytmier som kräver pacemaker eller inte kontrolleras med medicin
   • Överledningsstörning som kräver pacemaker
   • Valvulär sjukdom med dokumenterad kompromiss i hjärtfunktionen
   • Symtomatisk perikardit

9. Patienten har en historia av hjärtdysfunktion inklusive något av följande:

   • Myokardinfarkt under de senaste 6 månaderna, dokumenterad av ihållande förhöjda hjärtenzymer eller ihållande regionala väggavvikelser vid bedömning av LVEF-funktion.
   • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
   • Dokumenterad kardiomyopati
10. Familjehistoria med medfödd lång eller kort QT, eller känd historia av QT/QTc-förlängning eller Torsades de Pointes (TdP).
11. Patient med medicinskt dokumenterad historia av aktiva egentliga depressiva episoder, bipolär sjukdom (I eller II), tvångssyndrom, schizofreni, en historia av självmordsförsök eller självmordstankar eller mordtankar.
12. Aktiv eller okontrollerad infektion av hepatit B eller hepatit C.
13. Otillräckligt kontrollerad hypertoni (d.v.s. SBP > 180 mmHg eller DBP > 100 mmHg).
14. Patienten har nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av BEZ235 (t. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré grad ≥ 2, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).
15. Användning av någon kemoterapi, undersökningsmedel, immunterapi eller hormonbehandling med andra LHRH-agonister inom 28 dagar efter behandlingsstart enligt protokoll. Användning av beninriktade medel inklusive bisfosfanater och RANK-ligandhämmare är tillåten om de har en stabil dos; Xgeva eller Zometa kan inte påbörjas inom 28 dagar efter påbörjad studiebehandling.

16. Systemiska kortikosteroider utom som en del av etiketten för prostatacancerbehandling.

    Obs: Topikala appliceringar (t.ex. utslag), inhalerade sprayer (t.ex. obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära) är tillåtna.

17. Patienten genomgår aktiv behandling för diabetes mellitus.

18. Patienten behandlas i början av studiebehandlingen med något av följande läkemedel:

    • Läkemedel som är kända för att vara måttliga och starka hämmare eller inducerare av isoenzym CYP3A4 inklusive växtbaserade läkemedel (se bilaga 1 för en lista över förbjudna CYP3A4-hämmare och inducerare)
    • Läkemedel med känd risk att inducera Torsades de Pointes (se bilaga 3 för en lista över förbjudna droger)
    • Warfarin och kumadinanaloger
19. Patienten konsumerar Sevilla-apelsiner, grapefrukt, grapefrukthybrider, pomelos och exotiska citrusfrukter (liksom deras juicer) under de sista 7 dagarna före behandlingsstart. Vanlig apelsinjuice är tillåten.
20. Immunsupprimerade patienter, inklusive känd seropositivitet för HIV (testning är inte obligatorisk).
21. Patienten har andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindicera hans deltagande i den kliniska studien (t. okontrollerad diabetes, kronisk pankreatit, aktiv kronisk hepatit etc.).
22. Patienten kan inte förstå eller följa studieinstruktioner och krav eller har en historia av bristande efterlevnad av medicinsk behandling.
23. Patienter hos vilka, enligt den behandlande läkarens uppfattning, bör få cytotoxisk kemoterapi med docetaxel.