Um estudo multicêntrico de fase I/II de acetato de abiraterona + BEZ235 em câncer de próstata metastático e resistente à castração

Critério de inclusão:

Os pacientes elegíveis para inclusão neste estudo devem atender a todos os seguintes critérios:

1. O paciente forneceu um Formulário de Consentimento Informado assinado antes de qualquer procedimento de triagem.
2. O paciente tem ≥ 18 anos de idade no dia em que consentiu no estudo.
3. Os pacientes devem ter adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente.
4. Evidência radiográfica de doença (cintilografia óssea, tomografia computadorizada, ultrassom ou ressonância magnética aceitável) passível de biópsia guiada por imagem deve estar presente.
5. Os pacientes devem ter níveis castrados de testosterona (< 50 ng/dL) em análogos de GnRH ou ter feito orquiectomia prévia. Os análogos de GnRH devem ser continuados durante o estudo.
6. Doença progressiva conforme demonstrado por aumento do PSA ou progressão radiográfica de acordo com os critérios do PCWG2.
7. Doença assintomática ou minimamente sintomática: Nenhum uso de analgésicos opiáceos (EXCLUINDO codeína ou dextrometorfano) para dor relacionada ao câncer dentro de 28 dias do dia 1, ciclo 1.
8. Fase II Coorte 1: Sem terapia prévia com Acetato de Abiraterona
9. Fase II Coorte 2: É necessária terapia prévia imediata com acetato de abiraterona. Nenhuma terapia intermediária é permitida entre a terapia com Acetato de Abiraterona e a terapia em estudo.
10. O paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
11. Homens com potencial reprodutivo que não fizeram prostatectomia radical devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz. Pacientes que fizeram prostatectomia são estéreis e não precisam usar métodos contraceptivos.

12. O paciente tem medula óssea e função de órgãos adequadas, conforme mostrado por:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
    • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
    • RNI ≤ 2
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
    • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN (em pacientes com síndrome de Gilbert conhecida, bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN, com bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN)
    • AST e ALT ≤ 3 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN se houver metástases hepáticas)
    • Glicemia plasmática em jejum (FPG) ≤ 140mg/dL [7,8 mmol/L]
    • HgbA1c ≤8% (Pacientes com diabetes mellitus não sendo tratados ativamente e pacientes com um nível de HgbA1c entre 7-8% deverão ter monitoramento de glicose em casa três vezes por semana durante o primeiro ciclo. Os pacientes também podem ser encaminhados para um especialista em diabetes, conforme indicado.)

Critério de exclusão:

Os pacientes elegíveis para este estudo não devem atender a nenhum dos seguintes critérios:

1. O paciente recebeu tratamento anterior com inibidores de PI3K e/ou mTOR.
2. Fase II Coorte 1: A terapia anterior com acetato de abiraterona é uma exclusão
3. Terapia anterior com qualquer um dos seguintes por >1 mês: MDV-3100, Orteronel, cetoconazol ou outros medicamentos administrados com a intenção de inibir o CYP 17.
4. O paciente tem metástases no SNC ativas, não controladas ou sintomáticas. Nota: Um paciente com metástases controladas e assintomáticas do SNC pode participar deste estudo. Como tal, o paciente deve ter completado qualquer tratamento anterior para metástases do SNC > 90 dias (incluindo radioterapia e/ou cirurgia) antes do início do tratamento neste estudo e não deve estar recebendo corticoterapia crônica para as metástases do SNC.
5. O paciente tem uma malignidade concomitante ou teve uma malignidade nos últimos 3 anos antes do início do tratamento do estudo (com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso adequadamente tratado ou carcinoma cervical in situ).
6. O paciente recebeu radioterapia de campo amplo (incluindo radioisótopos terapêuticos, como estrôncio 89) ≤ 28 dias ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia.
7. O paciente passou por uma cirurgia de grande porte 28 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou dos principais efeitos colaterais da cirurgia.

8. O paciente tem doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) < 50% conforme determinado por varredura de Aquisição Gated Múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
   • QTcF > 480 ms no ECG de triagem
   • Angina de peito instável
   • Arritmias ventriculares exceto para contrações ventriculares prematuras benignas
   • Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos
   • Anormalidade de condução que requer um marca-passo
   • Doença valvular com comprometimento documentado da função cardíaca
   • pericardite sintomática

9. O paciente tem um histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes ou anormalidades persistentes da parede regional na avaliação da função da FEVE.
   • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
   • Cardiomiopatia documentada
10. História familiar de QT longo ou curto congênito, ou história conhecida de prolongamento QT/QTc ou Torsades de Pointes (TdP).
11. Paciente com história clinicamente documentada de episódios depressivos maiores ativos, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida.
12. Infecção ativa ou descontrolada de hepatite B ou hepatite C.
13. Hipertensão inadequadamente controlada (ou seja, PAS > 180 mmHg ou PAD > 100 mmHg).
14. O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BEZ235 (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia grau ≥ 2, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
15. Uso de qualquer quimioterapia, agentes em investigação, imunoterapia ou terapia hormonal outros agonistas de LHRH dentro de 28 dias do início do tratamento no protocolo. O uso de agentes direcionados ao osso, incluindo bisfosfanatos e inibidores de ligantes RANK, é permitido se estiver em dose estável; Xgeva ou Zometa não podem ser iniciados dentro de 28 dias após o início da terapia do estudo.

16. Corticosteróides sistêmicos, exceto como parte de regimes de tratamento de câncer de próstata prescritos.

    Nota: Aplicações tópicas (por exemplo, erupção cutânea), sprays inalados (por exemplo, doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares) são permitidas.

17. Paciente está em tratamento ativo para diabetes mellitus.

18. O paciente está sendo tratado no início do tratamento do estudo com qualquer um dos seguintes medicamentos:

    • Medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes da isoenzima CYP3A4, incluindo medicamentos fitoterápicos (consulte o Apêndice 1 para obter uma lista de inibidores e indutores CYP3A4 proibidos)
    • Drogas com risco conhecido de induzir Torsades de Pointes (consulte o Apêndice 3 para obter uma lista de drogas proibidas)
    • Análogos de varfarina e coumadina
19. O paciente está consumindo laranjas de Sevilha, toranja, híbridos de toranja, pomelos e frutas cítricas exóticas (bem como seus sucos) durante os últimos 7 dias antes do início do tratamento. Suco de laranja regular é permitido.
20. Pacientes imunocomprometidos, incluindo soropositividade conhecida para HIV (o teste não é obrigatório).
21. O paciente tem outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, no julgamento do investigador, contra-indicaria sua participação no estudo clínico (por exemplo, diabetes não controlada, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa, etc.).
22. O paciente não é capaz de entender ou cumprir as instruções e requisitos do estudo ou tem um histórico de não conformidade com o regime médico.
23. Pacientes nos quais, na opinião do médico assistente, devem receber quimioterapia citotóxica com docetaxel.