Een multicenter fase I/II-onderzoek met abirateronacetaat + BEZ235 bij gemetastaseerde, castratieresistente prostaatkanker
Deze klinische onderzoeksstudie zal uit twee delen bestaan. Het doel van elk onderdeel is:
- Fase 1: Dit deel van het onderzoek zal bepalen welke dosis BEZ235 veilig kan worden gegeven met een standaarddosis abirateronacetaat en prednison door verschillende doses BEZ235 toe te dienen. Dit zal helpen om erachter te komen welke effecten, goed en/of slecht, deze combinatie heeft op CRPC.
- Fase 2: Dit deel van de studie zal het behandelingseffect van de combinatie van BEZ235 en abirateronacetaat/prednison op CRPC meten.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Overzicht prostaatkanker:
Prostaatkanker is de tweede meest voorkomende vorm van kanker bij mannen en vertegenwoordigt ongeveer 30% van alle bij mannen gediagnosticeerde kankers. Wanneer beperkt tot de prostaatklier is de ziekte te genezen met lokale therapie. Ongeveer 50% van de mannen faalt echter bij lokale therapie en ontwikkelt een ongeneeslijke uitgezaaide ziekte. Therapie met androgeendeprivatie (AD) blijft de steunpilaar van de behandeling, niet alleen voor gevorderde ziekte maar ook in de adjuvante en neo-adjuvante setting. Androgeendeprivatietherapie veroorzaakt een remissie bij 80 tot 90% van de patiënten met gevorderde ziekte en resulteert in een mediane progressievrije overleving van 12 tot 33 maanden, op welk moment gewoonlijk een androgeenonafhankelijk fenotype ontstaat. Dit verklaart de mediane totale overleving van 23 tot 37 maanden vanaf het begin van androgeendeprivatie.
Androgeendeprivatie kan chirurgisch worden bereikt met orchidectomie of met een of andere vorm van medicamenteuze behandeling. De huidige benaderingen van AD maken gebruik van leutinizing hormone releasing hormone (LHRH)-agonisten. Deze werken door continue stimulatie van de hypofysevoorkwab, wat resulteert in remming van de secretie van leutiniserend hormoon (LH), en dus een daling van de testiculaire productie van testosteron. Hoewel AD bij de meeste patiënten klinisch effectief is, hebben onderzoeken aangetoond dat extratesticulaire bronnen van testosteron een belangrijke alternatieve bron van androgeenstimulatie vormen bij een aanzienlijk deel van de patiënten met prostaatkanker. Maar liefst 10% van het in de uitgangssituatie circulerende testosteron blijft achter bij gecastreerde mannen, vanwege de perifere omzetting van bijniersteroïden in testosteron. Verhoogde niveaus van androgeenreceptor verlenen resistentie tegen antiandrogenen in xenotransplantaatmodellen voor prostaatkanker. Dit zou kunnen resulteren in een versterkte signaaluitvoer van circulerende lage niveaus van bijnierandrogenen en suggereert een rol voor middelen die zich richten op de bijnier-androgeensyntheseroute.
Naarmate prostaatkanker evolueert naar castratieresistente prostaatkanker stapelen genetische gebeurtenissen zich op. Een van de meest consistente genetische bevindingen bij CRPC is amplificatie en overexpressie van de androgeenreceptor (AR). Meerdere groepen hebben aangetoond dat opwaartse regulatie van AR-expressie samen met de novo synthese van androgenen door de bijnieren en/of prostaatkankercellen zelf misschien wel het meest voorkomende mechanisme is waarmee prostaatkankercellen vooruitgang boeken ondanks castratieniveaus van circulerend testosteron. Deze onderliggende biologie is waarschijnlijk het mechanisme dat het recente succes van Abiraterone Acetate verklaart.
Een belangrijke genetische gebeurtenis waarvan is vastgesteld dat deze verband houdt met de progressie van prostaatkanker, is verlies van heterozygotie en daaropvolgende homozygote deletie op de 10q23-locus die het PTEN-tumorsuppressorgen bevat. PTEN functioneert gedeeltelijk als een negatieve regulator van de fosfatidylinositol 3' (PI3) kinase - AKT-route. Het richten op de PI3K-route en/of stroomafwaartse doelen van PI3K wordt al geruime tijd erkend als een belangrijke therapeutische strategie. Een belangrijk aspect van PI3K-signalering is de PTEN-mutatie en de stroomafwaartse gebeurtenissen die verband houden met PI3K-signalering sluiten elkaar niet uit met de eerder genoemde afwijkingen in de AR-signaleringsroute die belangrijke therapeutische gevolgen hebben opgeleverd. Preklinische gegevens hebben aangetoond dat PI3K-remming de AR-expressie opwaarts reguleert, maar dat het netto-effect antiproliferatief is en dat gelijktijdige anti-androgeentherapie synergetisch is.
Inleiding tot BEZ235 en abirateronacetaat:
Preklinische gegevens hebben aangetoond dat PI3K-remming de AR-expressie opreguleert en dat gelijktijdige antiandrogeentherapie synergetische antitumoreffecten heeft met PI3K-remming. Deze studie probeert de werkzaamheid van abirateronacetaat bij CRPC te verbeteren door gelijktijdig de PI-3Kinase-activiteit te richten met het nieuwe middel BEZ-235.
BEZ235 is een krachtige pan-klasse I PI3K en zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR)-remmer die behoort tot de klasse van imidazoquinolinederivaten. BEZ235 is het onderzoeksmiddel dat in deze studie wordt gebruikt.
Abirateronacetaat wordt nu beschouwd als een standaardbehandeling voor de behandeling van castratieresistente prostaatkanker (CRPC) na docetaxel, en zal waarschijnlijk ook als zodanig worden beschouwd in de pre-chemotherapiesetting op basis van recente resultaten. Ondanks voordelen op het gebied van overleving ontwikkelt zich bij vrijwel alle patiënten resistentie tegen deze therapie.
Bestudeer grondgedachte en doel:
Er wordt verondersteld dat signalering via de PI3Kinase-route een belangrijk resistentiemechanisme is tegen abirateronacetaattherapie (en op castratie gebaseerde therapie in het algemeen) en dat remming van deze route het klinische voordeel van abirateronacetaat zal vergroten.
De toevoeging van BEZ 235 aan Abiraterone Acetate biedt de mogelijkheid om te testen of remming van PI3K samen met TORC1 de overlevingsmechanismen van CRPC zal verzwakken bij behandeling met Abiraterone Acetate. We zullen een Fase I-studie uitvoeren om de MTD voor deze combinatie te bepalen en die dosis gebruiken voor deze Fase II-studie. Biopsieën van gemetastaseerde ziekte voorafgaand aan en tijdens de behandeling met BEZ235 plus Abiraterone Acetate zullen het mogelijk maken te bepalen of mutaties in de PTEN- en/of PI3kinase-as in gebiopteerde tumoren geassocieerd zijn met respons op therapie met de combinatie van BEZ235 en Abiraterone Acetate.
Hoewel PSA-afname een onvolmaakte surrogaatmarker voor algehele overleving blijft, blijft het een nuttig middel om te bepalen of er een positief klinisch "signaal" bestaat voor een bepaalde behandelingsstrategie en kan het een efficiënt middel zijn om te bepalen of een benadering zou kunnen leiden tot meer definitieve tests volgens de normen van de Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2).
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
California
-
San Francisco, California, Verenigde Staten, 94115
- University of California, San Francisco
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Patiënten die in aanmerking komen voor opname in deze studie moeten aan alle volgende criteria voldoen:
- De patiënt heeft voorafgaand aan een screeningprocedure een ondertekend studieformulier voor geïnformeerde toestemming ingediend.
- Patiënt is ≥ 18 jaar oud op de dag van toestemming voor het onderzoek.
- Patiënten moeten een histologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat hebben.
- Er moet radiografisch bewijs zijn van een ziekte (botscan, CT-scan, echografie of MRI aanvaardbaar) die vatbaar is voor beeldgeleide biopsie.
- Patiënten moeten gecastreerde testosteronspiegels (< 50 ng/dl) hebben op GnRH-analogen of eerder een orchidectomie hebben ondergaan. GnRH-analogen moeten tijdens de studie worden voortgezet.
- Progressieve ziekte zoals aangetoond door een stijgende PSA of radiografische progressie volgens PCWG2-criteria.
- Asymptomatische of minimaal symptomatische ziekte: geen gebruik van opiaat-analgetica (MET UITZONDERING van codeïne of dextromethorfan) voor kankergerelateerde pijn binnen 28 dagen na dag 1, cyclus 1.
- Fase II cohort 1: geen eerdere behandeling met abirateronacetaat
- Fase II Cohort 2: Onmiddellijke voorafgaande behandeling met abirateronacetaat is vereist. Er is geen tussenliggende therapie toegestaan tussen de behandeling met abirateronacetaat en de studietherapie.
- Patiënt heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2.
- Mannen die zich kunnen voortplanten en geen radicale prostatectomie hebben ondergaan, moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken. Patiënten die een prostatectomie hebben ondergaan zijn steriel en hoeven geen anticonceptie te gebruiken.
De patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals blijkt uit:
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
- Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
- Hemoglobine (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
- INR ≤ 2
- Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN
- Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN (bij patiënten met bekend syndroom van Gilbert, een totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN, met direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN)
- ASAT en ALAT ≤ 3 x ULN (of ≤ 5,0 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
- Nuchtere plasmaglucose (FPG) ≤ 140 mg/dl [7,8 mmol/l]
- HgbA1c ≤8% (Patiënten met diabetes mellitus die niet actief worden behandeld en patiënten met een HgbA1c-waarde tussen 7-8% moeten tijdens de eerste cyclus drie keer per week hun glucose thuis laten meten. Patiënten kunnen ook worden doorverwezen naar een diabetesspecialist zoals aangegeven.)
Uitsluitingscriteria:
Patiënten die in aanmerking komen voor deze studie mogen niet voldoen aan een van de volgende criteria:
- Patiënt is eerder behandeld met PI3K- en/of mTOR-remmers.
- Fase II cohort 1: eerdere behandeling met abirateronacetaat is een uitsluiting
- Eerdere behandeling met een van de volgende gedurende >1 maand: MDV-3100, Orteronel, ketoconazol of andere geneesmiddelen die zijn gegeven met de bedoeling CYP 17 te remmen.
- Patiënt heeft actieve ongecontroleerde of symptomatische CZS-metastasen. Opmerking: Een patiënt met gecontroleerde en asymptomatische CZS-metastasen kan deelnemen aan deze studie. Als zodanig moet de patiënt elke eerdere behandeling voor CZS-metastasen > 90 dagen (inclusief radiotherapie en/of chirurgie) vóór aanvang van de behandeling in dit onderzoek hebben voltooid en mag hij geen chronische corticosteroïdtherapie krijgen voor de CZS-metastasen.
- Patiënt heeft gelijktijdig een maligniteit of heeft een maligniteit gehad in de laatste 3 jaar voorafgaand aan de start van de studiebehandeling (met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom of cervicaal carcinoom in situ).
- Patiënt heeft ≤ 28 dagen breedveldradiotherapie (inclusief therapeutische radio-isotopen zoals strontium 89) of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel ontvangen of is niet hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie.
- De patiënt heeft een grote operatie ondergaan binnen 28 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of is niet hersteld van de ernstige bijwerkingen van de operatie.
Patiënt heeft een actieve hartaandoening, waaronder een van de volgende:
- Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
- QTcF > 480 msec op screening-ECG
- Instabiele angina pectoris
- Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties
- Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie
- Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is
- Valvulaire ziekte met gedocumenteerd compromis in de hartfunctie
- Symptomatische pericarditis
Patiënt heeft een voorgeschiedenis van cardiale disfunctie, waaronder een van de volgende:
- Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, gedocumenteerd door aanhoudend verhoogde cardiale enzymen of aanhoudende regionale wandafwijkingen bij beoordeling van de LVEF-functie.
- Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
- Gedocumenteerde cardiomyopathie
- Familiegeschiedenis van congenitale lange of korte QT, of bekende geschiedenis van QT/QTc-verlenging of Torsades de Pointes (TdP).
- Patiënt met een medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van actieve depressieve episodes, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, een voorgeschiedenis van zelfmoordpogingen of -gedachten, of moordgedachten.
- Actieve of ongecontroleerde infectie van hepatitis B of hepatitis C.
- Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (d.w.z. SBP > 180 mmHg of DBP > 100 mmHg).
- Patiënt heeft een stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van BEZ235 aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree graad ≥ 2, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie).
- Gebruik van chemotherapie, onderzoeksmiddelen, immunotherapie of hormonale therapie of andere LHRH-agonisten binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling volgens het protocol. Het gebruik van botgerichte middelen, waaronder bisfosfanaten en RANK-ligandremmers, is toegestaan bij een stabiele dosis; Xgeva of Zometa kan niet worden gestart binnen 28 dagen na aanvang van de studietherapie.
Systemische corticosteroïden behalve als onderdeel van on-label behandelingen voor prostaatkanker.
Opmerking: Topische toepassingen (bijv. huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire) zijn toegestaan.
- Patiënt ondergaat een actieve behandeling voor diabetes mellitus.
Patiënt wordt aan het begin van de studiebehandeling behandeld met een van de volgende geneesmiddelen:
- Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym CYP3A4, waaronder kruidengeneesmiddelen (zie bijlage 1 voor een lijst van verboden CYP3A4-remmers en -inductoren)
- Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze torsades de pointes kunnen veroorzaken (zie bijlage 3 voor een lijst met verboden middelen)
- Warfarine en coumadine-analogen
- Patiënt consumeert Sevilla-sinaasappelen, grapefruit, grapefruithybriden, pomelo's en exotische citrusvruchten (evenals hun sappen) gedurende de laatste 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling. Gewone sinaasappelsap is toegestaan.
- Immuungecompromitteerde patiënten, waaronder bekende seropositiviteit voor HIV (testen is niet verplicht).
- Patiënt heeft gelijktijdig een andere ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, zijn deelname aan de klinische studie zou contra-indiceren (bijv. ongecontroleerde diabetes, chronische pancreatitis, actieve chronische hepatitis enz.).
- Patiënt is niet in staat om studie-instructies en vereisten te begrijpen of na te leven of heeft een voorgeschiedenis van niet-naleving van het medische regime.
- Patiënten bij wie, naar het oordeel van de behandelend arts, cytotoxische chemotherapie met docetaxel dient te worden gegeven.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Abirateron/prednison + BEZ235
In fase I zal een dosisescalatie van BEZ235 worden uitgevoerd met behulp van een standaard 3 + 3-ontwerp om de maximaal getolereerde dosis (MTD) van BEZ235 te bepalen, gegeven in combinatie met continue vaste doses abirateronacetaat en prednison.
Deze BEZ235-dosis zal worden gebruikt in het fase II-gedeelte van de studie.
|
BEZ235 - 200 mg, 300 mg of 400 mg; po, BID.
BEZ235 wordt geleverd in sachets van 200 mg, 300 mg en 400 mg, verpakt in dozen.
10/mg po dagelijks.
Prednison kan naar goeddunken van de onderzoeker worden aangepast, maar mag niet worden stopgezet.
1000 mg, po.
Abiraterone Acetate wordt geleverd in witte tabletten van 250 mg, vier tabletten moeten eenmaal daags met een vol glas water op een lege maag worden ingenomen.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal gerapporteerde dosisbeperkende toxiciteiten bij combinatie van BEZ235 met abirateronacetaat (fase I).
Tijdsspanne: Begin van de studie tot 15 maanden
|
Begin van de studie tot 15 maanden
|
|
|
Antitumorreacties zoals gedefinieerd door een afname in PSA van > 50%
Tijdsspanne: Vanaf dag 1 van de start van de therapie tot 12 weken
|
Antitumorresponsen zoals gedefinieerd door een afname van PSA van > 50% na 12 weken therapie op de combinatie van Abiraterone Acetate plus BEZ-235 komen voor in een cohort van patiënten die eerder zijn behandeld met Abiraterone Acetate-therapie
|
Vanaf dag 1 van de start van de therapie tot 12 weken
|
|
Responspercentage zoals gedefinieerd door een afname in PSA van > 50%
Tijdsspanne: Vanaf dag 1 van de start van de therapie tot 12 weken
|
Responspercentage zoals gedefinieerd door een afname in PSA van > 50% na 12 weken therapie voor patiënten die werden behandeld met de combinatie van BEZ235 en Abiraterone Acetate plus Prednison (Fase II-uitkomstmaat). De studie werd beëindigd tijdens fase I, dosisniveau 1 vanwege toxiciteit, daarom zijn er geen fase II-gegevens beschikbaar. |
Vanaf dag 1 van de start van de therapie tot 12 weken
|
|
Maximaal getolereerde dosis voor BEZ235 + abirateronacetaat (fase I).
Tijdsspanne: Begin van de studie tot 15 maanden
|
Maximaal getolereerde dosis (MTD) voor BEZ235 + abirateronacetaat (te bepalen tijdens fase I).
De MTD van BEZ235 zal de dosis zijn wanneer gegeven in combinatie resulteert in minder dan 33% dosisbeperkende toxiciteiten (DLT).
|
Begin van de studie tot 15 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Trogconcentraties van BEZ235 en abirateronacetaat plus prednison bij gebruik in combinatie
Tijdsspanne: Begin van de studie tot 15 maanden
|
Dalconcentraties van BEZ235 en abirateronacetaat plus prednison bij gebruik in combinatie tijdens fase I.
|
Begin van de studie tot 15 maanden
|
|
Progressievrije overleving (PFS) in fase II
Tijdsspanne: Begin van fase II tot 15 maanden
|
Progressievrije overleving (PFS) van de combinatie van BEZ235 plus abirateronacetaat/prednison zoals bepaald volgens de criteria van Prostate-Specific Antigen Working Group 2 (PSAWG2) tijdens fase II.
|
Begin van fase II tot 15 maanden
|
|
Bepaling van de tijd tot PSA-progressie in fase II
Tijdsspanne: Begin van fase II tot 15 maanden
|
Bepaling van de tijd tot PSA-progressie in fase II op basis van PSAWG2-criteria.
|
Begin van fase II tot 15 maanden
|
|
Objectief responspercentage (ORR) in fase II
Tijdsspanne: Vanaf het begin van fase II tot 15 maanden
|
Percentage patiënten dat een objectieve respons bereikt op BEZ235 + Abirateronacetaat/prednison volgens de RECIST-criteria.
|
Vanaf het begin van fase II tot 15 maanden
|
|
Veiligheid van BEZ235 en abirateronacetaat plus prednison bij gebruik in combinatie
Tijdsspanne: Begin van fase II tot 15 maanden
|
Aantal gemelde bijwerkingen in BEZ235 en abirateronacetaat plus prednison bij gebruik in combinatie (fase II).
|
Begin van fase II tot 15 maanden
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Bepaling of de voorbehandelingsstatus van pS6, pAKT, p4EBP1 en PTEN, bepaald door IHC in de optionele biopsieën van gemetastaseerde tumoren, geassocieerd zijn met respons op BEZ235 Plus Abiraterone Acetaat/Prednison.
Tijdsspanne: post studie
|
post studie
|
|
Bepaling of specifieke trajectveranderingen voorspellend zijn voor klinisch voordeel (verbeterde PFS) of weerstand voorafgaand aan behandeling of tijdens behandeling met behulp van microarray-analyse.
Tijdsspanne: post studie
|
post studie
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Studie stoel: Charles Ryan, MD, University of California, San Francisco
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata
- Urogenitale neoplasmata
- Neoplasmata per site
- Genitale neoplasmata, mannelijk
- Prostaat Ziekten
- Prostaatneoplasmata
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Enzymremmers
- Ontstekingsremmende middelen
- Antineoplastische middelen
- Glucocorticoïden
- Hormonen
- Hormonen, hormoonvervangers en hormoonantagonisten
- Antineoplastische middelen, hormonaal
- Cytochroom P-450 enzymremmers
- Hormoon antagonisten
- Steroïde syntheseremmers
- Prednison
- Dactolisib
- Abirateronacetaat
Andere studie-ID-nummers
- UCSF CC#125510
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .