醋酸阿比特龙 + BEZ235 在转移性、去势抵抗性前列腺癌中的多中心 I/II 期试验

纳入标准：

符合纳入本研究条件的患者必须满足以下所有标准：

1. 在任何筛选程序之前，患者已提供签署的研究知情同意书。
2. 患者在同意研究之日年满 18 岁。
3. 患者必须患有经组织学证实的前列腺腺癌。
4. 必须存在适合图像引导活检的疾病放射学证据（骨扫描、CT 扫描、超声或 MRI 可接受）。
5. 患者在使用 GnRH 类似物时必须具有去势睾酮水平（< 50 ng/dL）或之前进行过睾丸切除术。 在研究期间必须继续使用 GnRH 类似物。
6. 根据 PCWG2 标准，PSA 升高或影像学进展证明疾病进展。
7. 无症状或症状轻微的疾病：在第 1 周期第 1 天后的 28 天内，未使用阿片类镇痛药（不包括可待因或右美沙芬）治疗癌症相关疼痛。
8. II 期队列 1：之前未接受过醋酸阿比特龙治疗
9. II 期队列 2：需要立即进行醋酸阿比特龙治疗。 不允许在醋酸阿比特龙治疗和研究治疗之间进行干预治疗。
10. 患者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态≤ 2。
11. 未接受根治性前列腺切除术的具有生育潜力的男性必须同意使用有效的避孕方法。 接受过前列腺切除术的患者是无菌的，不需要使用避孕措施。

12. 患者具有足够的骨髓和器官功能，如下所示：

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.0 x 109/L
    • 血小板 ≥ 100 x 109/L
    • 血红蛋白 (Hgb) ≥ 9.0 g/dL
    • INR≤2
    • 血清肌酐≤ 1.5 x ULN
    • 总血清胆红素 ≤ 1.5 x ULN（在已知患有吉尔伯特综合征的患者中，总胆红素 ≤ 3.0 x ULN，直接胆红素 ≤ 1.5 x ULN）
    • AST 和 ALT ≤ 3 x ULN（如果存在肝转移，则≤ 5.0 x ULN）
    • 空腹血糖 (FPG) ≤ 140 毫克/分升 [7.8 毫摩尔/升]
    • HgbA1c ≤8%（未积极治疗的糖尿病患者和 HgbA1c 水平在 7-8% 之间的患者将需要在第一个周期内每周进行 3 次家庭血糖监测。 患者也可以根据指示转诊给糖尿病专家。）

排除标准：

符合本研究条件的患者不得满足以下任何标准：

1. 患者之前接受过 PI3K 和/或 mTOR 抑制剂的治疗。
2. II 期队列 1：之前的醋酸阿比特龙治疗被排除在外
3. 先前接受以下任何治疗超过 1 个月：MDV-3100、奥特罗内、酮康唑或其他旨在抑制 CYP 17 的药物。
4. 患者有活动性不受控制或有症状的 CNS 转移。 注意：CNS 转移得到控制且无症状的患者可以参加该试验。 因此，在本研究开始治疗之前，患者必须已经完成任何针对 CNS 转移的先前治疗 > 90 天（包括放疗和/或手术），并且不应接受针对 CNS 转移的慢性皮质类固醇治疗。
5. 患者患有并发恶性肿瘤或在研究治疗开始前的最后 3 年内患有恶性肿瘤（充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌或原位宫颈癌除外）。
6. 患者在开始研究药物前已接受宽视野放射治疗（包括治疗性放射性同位素，如锶 89）≤ 28 天或有限视野放射治疗 ≤ 14 天或尚未从此类治疗的副作用中恢复。
7. 患者在开始研究药物之前的 28 天内进行过大手术，或者尚未从手术的主要副作用中恢复过来。

8. 患者患有活动性心脏病，包括以下任何一项：

   • 通过多门控采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%
   • QTcF > 480 毫秒筛查心电图
   • 不稳定型心绞痛
   • 除良性室性早搏外的室性心律失常
   • 需要起搏器或药物无法控制的室上性和结性心律失常
   • 需要起搏器的传导异常
   • 心脏功能受损的瓣膜病
   • 症状性心包炎

9. 患者有心功能不全病史，包括以下任何一项：

   • 最近 6 个月内发生过心肌梗塞，通过持续升高的心肌酶或评估 LVEF 功能时持续存在的局部壁异常来记录。
   • 充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV）
   • 有记录的心肌病
10. 先天性长或短 QT 家族史，或已知的 QT/QTc 延长或尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 病史。
11. 具有活动性重度抑郁发作、双相情感障碍（I 或 II）、强迫症、精神分裂症、自杀企图或意念或杀人意念的医学记录病史的患者。
12. 活动性或不受控制的乙型肝炎或丙型肝炎感染。
13. 高血压控制不当（即 SBP > 180 mmHg 或 DBP > 100 mmHg）。
14. 患者胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变 BEZ235 的吸收（例如 溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、≥ 2 级腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。
15. 在方案治疗开始后 28 天内使用任何化学疗法、研究药物、免疫疗法或其他 LHRH 激动剂的激素疗法。 如果剂量稳定，允许使用骨靶向药物，包括双磷酸盐和 RANK 配体抑制剂； Xgeva 或 Zometa 不能在开始研究治疗后 28 天内开始。

16. 全身性皮质类固醇，除了作为标签治疗前列腺癌方案的一部分。

    注意：允许局部应用（例如皮疹）、吸入喷雾（例如阻塞性气道疾病）、滴眼液或局部注射（例如关节内）。

17. 患者正在接受糖尿病的积极治疗。

18. 患者在研究治疗开始时正在接受以下任何药物的治疗：

    • 已知对 CYP3A4 同工酶具有中度和强抑制剂或诱导作用的药物，包括草药（有关禁用的 CYP3A4 抑制剂和诱导剂的列表，请参见附录 1）
    • 具有诱发尖端扭转型室性心动过速已知风险的药物（违禁药物清单见附录 3）
    • 华法林和香豆素类似物
19. 在治疗开始前的最后 7 天内，患者正在食用塞维利亚橙子、葡萄柚、葡萄柚杂交种、柚子和异国情调的柑橘类水果（及其果汁）。 允许饮用普通橙汁。
20. 免疫功能低下的患者，包括已知的 HIV 血清阳性（检测不是强制性的）。
21. 患者有其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况，根据研究者的判断，这些状况将禁止他参与临床研究（例如 未控制的糖尿病、慢性胰腺炎、活动性慢性肝炎等）。
22. 患者无法理解或遵守研究说明和要求，或者有不遵守医疗方案的历史。
23. 主治医师认为应接受含多西他赛的细胞毒性化疗的患者。