Abirateron-acetát + BEZ235 multicentrikus I/II. fázisú kísérlete áttétes, kasztráció-rezisztens prosztatarákban

Bevételi kritériumok:

A vizsgálatba bevonható betegeknek meg kell felelniük az alábbi kritériumok mindegyikének:

1. A páciens minden szűrési eljárás előtt benyújtott egy aláírt, tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozatot a vizsgálathoz.
2. A beteg ≥ 18 éves a vizsgálatba való beleegyezés napján.
3. A betegeknek szövettanilag igazolt prosztata adenokarcinómával kell rendelkezniük.
4. Rendelkezésre kell állnia a betegség radiológiai bizonyítékának (csontvizsgálat, CT-vizsgálat, ultrahang vagy MRI elfogadható), amely alkalmas képvezérelt biopsziára.
5. A betegek tesztoszteronszintjének (< 50 ng/dl) kasztráltnak kell lennie a GnRH analógokon, vagy korábban orchiectomián kellett átesniük. A GnRH analógokat a vizsgálat alatt is folytatni kell.
6. Progresszív betegség, amelyet a PCWG2 kritériumok szerint emelkedő PSA vagy radiográfiai progresszió mutat.
7. Tünetmentes vagy minimális tünetet okozó betegség: Tilos opiát fájdalomcsillapítók alkalmazása (KIVÉVE a kodeint vagy a dextrometorfánt) rákkal kapcsolatos fájdalomra az 1. ciklus 1. napjától számított 28 napon belül.
8. Fázis II. 1. kohorsz: Nincs előzetes abirateron-acetát-terápia
9. Fázis II. 2. kohorsz: Azonnali előzetes Abiraterone Acetate terápia szükséges. Az Abiraterone Acetate terápia és a vizsgálati terápia között nem megengedett közbeiktatott terápia.
10. A páciens East Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítőképességi státusza ≤ 2.
11. A reproduktív potenciállal rendelkező férfiaknak, akiknél nem végeztek radikális prosztatektómiát, el kell fogadniuk egy hatékony fogamzásgátló módszert. A prosztatektómián átesett betegek sterilek, és nem kell fogamzásgátlást alkalmazniuk.

12. A beteg megfelelő csontvelő- és szervfunkcióval rendelkezik, amint azt a következők mutatják:

    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
    • Vérlemezkék ≥ 100 x 109/L
    • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
    • INR ≤ 2
    • A szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN
    • A teljes szérum bilirubin ≤ 1,5 x ULN (ismert Gilbert-szindrómás betegeknél az összbilirubin ≤ 3,0 x ULN, direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
    • AST és ALT ≤ 3 x ULN (vagy ≤ 5,0 x ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen)
    • Éhgyomri plazma glükóz (FPG) ≤ 140 mg/dl [7,8 mmol/L]
    • HgbA1c ≤8% (A nem aktívan kezelt diabetes mellitusban szenvedő betegeknek, valamint a 7-8% közötti HgbA1c-szintű betegeknek az első ciklusban hetente háromszor otthoni vércukorszint-ellenőrzést kell végezniük. A betegeket a jelzetteknek megfelelően cukorbeteg szakorvoshoz is utalhatják.)

Kizárási kritériumok:

A vizsgálatra jogosult betegek nem felelhetnek meg a következő kritériumok egyikének sem:

1. A beteg korábban PI3K és/vagy mTOR gátlókkal kezelt.
2. Fázis II. 1. kohorsz: A korábbi abirateron-acetát-terápia kizárás
3. 1 hónapnál hosszabb ideig tartó kezelés az alábbiak bármelyikével: MDV-3100, Orteronel, ketokonazol vagy más, a CYP17 gátlása céljából adott gyógyszer.
4. A betegnek aktív, kontrollálatlan vagy tüneti CNS metasztázisai vannak. Megjegyzés: Kontrollált és tünetmentes központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek vehetnek részt ebben a vizsgálatban. Ennek megfelelően a betegnek a kezelés megkezdése előtt 90 nappal korábban el kell végeznie a központi idegrendszeri metasztázisok kezelését (beleértve a sugárkezelést és/vagy a műtétet is), és nem kaphat krónikus kortikoszteroid kezelést a központi idegrendszeri áttétek miatt.
5. A betegnek egyidejű rosszindulatú daganata van, vagy rosszindulatú daganata volt a vizsgálati kezelés megkezdése előtti elmúlt 3 évben (kivéve a megfelelően kezelt bazális vagy laphámsejtes karcinómát vagy in situ méhnyakrákot).
6. A beteg a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt ≤ 28 napig széles területű sugárterápiában (beleértve a terápiás radioizotópokat, például a stroncium 89-et) vagy korlátozott térben végzett sugárkezelésben részesült ≤ 14 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy nem gyógyult fel az ilyen terápia mellékhatásaiból.
7. A betegen a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 28 napon belül jelentős műtéten esett át, vagy nem gyógyult fel a műtét jelentős mellékhatásaiból.

8. A betegnek aktív szívbetegsége van, beleértve a következők bármelyikét:

   • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%, többszörös kapuzott felvétel (MUGA) vizsgálattal vagy echokardiogrammal (ECHO) meghatározva
   • QTcF > 480 msec a szűrési EKG-n
   • Instabil angina pectoris
   • Kamrai aritmiák, kivéve a jóindulatú, korai kamrai összehúzódásokat
   • Szupraventrikuláris és csomóponti aritmiák, amelyek pacemakert igényelnek, vagy amelyek nem szabályozhatók gyógyszeres kezeléssel
   • Pacemakert igénylő vezetési rendellenesség
   • Valvuláris betegség dokumentált szívműködési zavarral
   • Tüneti pericarditis

9. A beteg kórtörténetében szívelégtelenség szerepel, beleértve a következők bármelyikét:

   • Szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban, amelyet tartósan emelkedett szívenzimek vagy tartós regionális fal-rendellenességek dokumentáltak az LVEF-funkció értékelése során.
   • Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV)
   • Dokumentált kardiomiopátia
10. A családban előfordult veleszületett hosszú vagy rövid QT, vagy ismert QT/QTc-megnyúlás vagy Torsades de Pointes (TdP).
11. Olyan beteg, akinek orvosilag dokumentált anamnézisében szerepelt aktív major depressziós epizód, bipoláris zavar (I. vagy II.), rögeszmés-kényszeres zavar, skizofrénia, öngyilkossági kísérlet vagy öngyilkossági gondolat, vagy gyilkossági gondolat.
12. Hepatitis B vagy hepatitis C aktív vagy kontrollálatlan fertőzése.
13. Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (azaz SBP > 180 Hgmm vagy DBP > 100 Hgmm).
14. A beteg gyomor-bélrendszeri (GI) funkciójában vagy GI-betegségében szenved, ami jelentősen megváltoztathatja a BEZ235 felszívódását (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés ≥ 2, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció).
15. Bármilyen kemoterápia, vizsgálati szerek, immunterápia vagy hormonterápia, egyéb LHRH agonista alkalmazása a protokoll szerinti kezelés megkezdését követő 28 napon belül. A csontot célzó szerek, köztük a biszfoszfanátok és a RANK ligandum inhibitorok alkalmazása megengedett, ha stabil dózisban; Az Xgeva vagy a Zometa nem kezdhető el a vizsgálati terápia megkezdését követő 28 napon belül.

16. Szisztémás kortikoszteroidok, kivéve a címkén szereplő prosztatarák kezelési rendjének részeként.

    Megjegyzés: Helyi alkalmazás (pl. kiütés), inhalációs spray (pl. obstruktív légúti betegségek), szemcsepp vagy helyi injekció (pl. intraartikuláris) megengedett.

17. A beteg diabetes mellitus miatt aktív kezelés alatt áll.

18. A beteget a vizsgálati kezelés kezdetén a következő gyógyszerek bármelyikével kezelik:

    • A CYP3A4 izoenzim közepes és erős inhibitorai vagy induktorai, beleértve a növényi eredetű gyógyszereket is (a tiltott CYP3A4 inhibitorok és induktorok listáját lásd az 1. függelékben)
    • A Torsades de Pointes kiváltásának ismert kockázatával járó gyógyszerek (a tiltott gyógyszerek listáját lásd a 3. függelékben)
    • Warfarin és coumadin analógok
19. A beteg sevillai narancsot, grapefruitot, grapefruit hibrideket, pomelót és egzotikus citrusféléket (valamint ezek levét) fogyasztott a kezelés megkezdése előtti utolsó 7 napban. A szokásos narancslé megengedett.
20. Immunkompromittált betegek, beleértve az ismert HIV szeropozitivitást (a tesztelés nem kötelező).
21. A betegnek más egyidejűleg súlyos és/vagy nem kontrollált egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallja a klinikai vizsgálatban való részvételét (pl. kontrollálatlan cukorbetegség, krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, aktív krónikus hepatitis stb.).
22. A beteg nem képes megérteni vagy betartani a vizsgálati utasításokat és követelményeket, vagy a kórtörténetében nem tartották be az orvosi kezelési rendet.
23. Azok a betegek, akiknél a kezelőorvos véleménye szerint citotoxikus kemoterápiát kell kapniuk docetaxellel.