En multisenter fase I/II-studie av Abirateronacetat + BEZ235 i metastatisk, kastrasjonsresistent prostatakreft

Inklusjonskriterier:

Pasienter som er kvalifisert for inkludering i denne studien, må oppfylle alle følgende kriterier:

1. Pasienten har levert et signert skjema for informert samtykke til studien før screeningsprosedyren.
2. Pasienten er ≥ 18 år på dagen for samtykke til studien.
3. Pasienter må ha histologisk bekreftet adenokarsinom i prostata.
4. Radiografisk bevis på sykdom (beinskanning, CT-skanning, ultralyd eller MR akseptabel) som er mottakelig for bildeveiledet biopsi må foreligge.
5. Pasienter må ha kastratnivåer av testosteron (< 50 ng/dL) på GnRH-analoger eller ha hatt orkiektomi tidligere. GnRH-analoger må fortsettes mens de studeres.
6. Progressiv sykdom som demonstrert av en økende PSA eller radiografisk progresjon i henhold til PCWG2-kriterier.
7. Asymptomatisk eller minimalt symptomatisk sykdom: Ingen bruk av opiatanalgetika (EXKLUDERT kodein eller dekstrometorfan) for kreftrelaterte smerter innen 28 dager etter dag 1, syklus 1.
8. Fase II-kohort 1: Ingen tidligere behandling med Abirateronacetat
9. Fase II-kohort 2: Umiddelbar tidligere behandling med Abirateronacetat er nødvendig. Ingen intervenerende terapi er tillatt mellom Abirateronacetatbehandling og studieterapi.
10. Pasienten har prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
11. Menn med reproduksjonspotensial som ikke har gjennomgått radikal prostatektomi, må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode. Pasienter som har fått en prostatektomi er sterile og trenger ikke bruke prevensjon.

12. Pasienten har tilstrekkelig benmarg og organfunksjon som vist ved:

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
    • Blodplater ≥ 100 x 109/L
    • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
    • INR ≤ 2
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
    • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (hos pasienter med kjent Gilbert-syndrom, totalt bilirubin ≤ 3,0 x ULN, med direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
    • ASAT og ALAT ≤ 3 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN hvis levermetastaser er tilstede)
    • Fastende plasmaglukose (FPG) ≤ 140 mg/dL [7,8 mmol/L]
    • HgbA1c ≤8 % (pasienter med diabetes mellitus som ikke blir aktivt behandlet og pasienter med et HgbA1c-nivå mellom 7-8 % vil bli pålagt å ha hjemmesukkerovervåking tre ganger ukentlig i løpet av den første syklusen. Pasienter kan også henvises til en diabetesspesialist som angitt.)

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som er kvalifisert for denne studien må ikke oppfylle noen av følgende kriterier:

1. Pasienten har tidligere fått behandling med PI3K og/eller mTOR-hemmere.
2. Fase II-kohort 1: Tidligere behandling med Abirateronacetat er en ekskludering
3. Tidligere behandling med noen av følgende i >1 måned: MDV-3100, Orteronel, ketokonazol eller andre legemidler gitt med den hensikt å hemme CYP 17.
4. Pasienten har aktive ukontrollerte eller symptomatiske CNS-metastaser. Merk: En pasient med kontrollerte og asymptomatiske CNS-metastaser kan delta i denne studien. Som sådan må pasienten ha fullført eventuell tidligere behandling for CNS-metastaser > 90 dager (inkludert strålebehandling og/eller kirurgi) før behandlingsstart i denne studien og bør ikke motta kronisk kortikosteroidbehandling for CNS-metastaser.
5. Pasienten har en samtidig malignitet eller har hatt en malignitet i løpet av de siste 3 årene før oppstart av studiebehandlingen (med unntak av tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom eller cervical carcinoma in situ).
6. Pasienten har mottatt bredfeltstrålebehandling (inkludert terapeutiske radioisotoper som strontium 89) ≤ 28 dager eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤ 14 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter bivirkninger av slik terapi.
7. Pasienten har gjennomgått større operasjoner innen 28 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter store bivirkninger av operasjonen.

8. Pasienten har aktiv hjertesykdom, inkludert noen av følgende:

   • Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt av Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)
   • QTcF > 480 msek på screening-EKG
   • Ustabil angina pectoris
   • Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger
   • Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner
   • Ledningsavvik som krever pacemaker
   • Klaffesykdom med dokumentert kompromiss i hjertefunksjon
   • Symptomatisk perikarditt

9. Pasienten har en historie med hjertedysfunksjon inkludert noen av følgende:

   • Hjerteinfarkt innen de siste 6 månedene, dokumentert ved vedvarende forhøyede hjerteenzymer eller vedvarende regionale veggavvik ved vurdering av LVEF-funksjon.
   • Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
   • Dokumentert kardiomyopati
10. Familiehistorie med medfødt lang eller kort QT, eller kjent historie med QT/QTc-forlengelse eller Torsades de Pointes (TdP).
11. Pasient med medisinsk dokumentert historie med aktive alvorlige depressive episoder, bipolar lidelse (I eller II), tvangslidelse, schizofreni, en historie med selvmordsforsøk eller selvmordstanker, eller drapstanker.
12. Aktiv eller ukontrollert infeksjon av hepatitt B eller hepatitt C.
13. Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (dvs. SBP > 180 mmHg eller DBP > 100 mmHg).
14. Pasienten har nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av BEZ235 betydelig (f. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré grad ≥ 2, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).
15. Bruk av kjemoterapi, undersøkelsesmidler, immunterapi eller hormonbehandling andre LHRH-agonister innen 28 dager etter behandlingsstart i henhold til protokollen. Bruk av benmålrettede midler inkludert bisfosfanater og RANK-ligandhemmere er tillatt hvis de er i stabil dose; Xgeva eller Zometa kan ikke startes innen 28 dager etter oppstart av studiebehandling.

16. Systemiske kortikosteroider unntatt som en del av etikettbehandlingsregimer for prostatakreft.

    Merk: Lokale påføringer (f.eks. utslett), inhalerte sprayer (f.eks. obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulære) er tillatt.

17. Pasienten gjennomgår aktiv behandling for diabetes mellitus.

18. Pasienten blir behandlet ved start av studiebehandling med noen av følgende legemidler:

    • Legemidler kjent for å være moderate og sterke hemmere eller induktorer av isoenzym CYP3A4, inkludert urtemedisiner (se vedlegg 1 for en liste over forbudte CYP3A4-hemmere og -induktorer)
    • Legemidler med kjent risiko for å indusere Torsades de Pointes (se vedlegg 3 for en liste over forbudte legemidler)
    • Warfarin og kumadinanaloger
19. Pasienten bruker Sevilla-appelsiner, grapefrukt, grapefrukthybrider, pomelo og eksotiske sitrusfrukter (samt deres juice) i løpet av de siste 7 dagene før behandlingsstart. Vanlig appelsinjuice er tillatt.
20. Immunkompromitterte pasienter, inkludert kjent seropositivitet for HIV (testing er ikke obligatorisk).
21. Pasienten har en annen samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand som etter etterforskerens vurdering vil kontraindisere hans deltakelse i den kliniske studien (f. ukontrollert diabetes, kronisk pankreatitt, aktiv kronisk hepatitt etc.).
22. Pasienten er ikke i stand til å forstå eller overholde studieinstruksjoner og -krav eller har en historie med manglende overholdelse av medisinsk regime.
23. Pasienter som etter den behandlende legens mening bør få cellegift med docetaksel.