Multicentrická studie fáze I/II abirateronacetátu + BEZ235 u metastatického, kastračně odolného karcinomu prostaty

Kritéria pro zařazení:

Pacienti způsobilí pro zařazení do této studie musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Před jakýmkoli screeningovým postupem pacient poskytl podepsaný formulář informovaného souhlasu se studií.
2. V den souhlasu se studií je pacientovi ≥ 18 let.
3. Pacienti musí mít histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty.
4. Musí být přítomen rentgenový průkaz onemocnění (kostní sken, CT sken, ultrazvuk nebo MRI přijatelný), který je vhodný pro obrazem řízenou biopsii.
5. Pacienti musí mít kastrované hladiny testosteronu (< 50 ng/dl) na analogech GnRH nebo prodělali předchozí orchiektomii. Analogy GnRH musí během studie pokračovat.
6. Progresivní onemocnění, jak je prokázáno rostoucím PSA nebo radiografickou progresí podle kritérií PCWG2.
7. Asymptomatická nebo minimálně symptomatická nemoc: Žádné použití opiátových analgetik (VYJEMCE kodeinu nebo dextromethorfanu) pro bolest související s rakovinou do 28 dnů ode dne 1, cyklus 1.
8. Fáze II kohorta 1: Žádná předchozí léčba abirateron acetátem
9. Fáze II kohorta 2: Je nutná okamžitá předchozí léčba abirateron acetátem. Mezi terapií abirateron acetátem a studovanou terapií není povolena žádná intervenující terapie.
10. Pacient má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
11. Muži s reprodukčním potenciálem, kteří neprodělali radikální prostatektomii, musí souhlasit s použitím účinné antikoncepční metody. Pacienti po prostatektomii jsou sterilní a nepotřebují antikoncepci.

12. Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak ukazuje:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
    • Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
    • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
    • INR ≤ 2
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
    • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (u pacientů se známým Gilbertovým syndromem celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN, s přímým bilirubinem ≤ 1,5 x ULN)
    • AST a ALT ≤ 3 x ULN (nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
    • Plazmatická glukóza nalačno (FPG) ≤ 140 mg/dl [7,8 mmol/l]
    • HgbA1c ≤ 8 % (U pacientů s diabetes mellitus, kteří nejsou aktivně léčeni, a pacientů s hladinou HgbA1c mezi 7-8 % bude vyžadováno domácí monitorování glukózy třikrát týdně během prvního cyklu. Pacienti mohou být podle indikace také odesláni k diabetologovi.)

Kritéria vyloučení:

Pacienti způsobilí pro tuto studii nesmí splňovat žádné z následujících kritérií:

1. Pacient byl dříve léčen inhibitory PI3K a/nebo mTOR.
2. Fáze II kohorta 1: Předchozí léčba abirateron acetátem je vyloučena
3. Předchozí léčba některým z následujících léků po dobu > 1 měsíce: MDV-3100, Orteronel, ketokonazol nebo jiné léky podávané se záměrem inhibovat CYP 17.
4. Pacient má aktivní nekontrolované nebo symptomatické metastázy do CNS. Poznámka: Této studie se může zúčastnit pacient s kontrolovanými a asymptomatickými metastázami do CNS. Pacient jako takový musí absolvovat jakoukoli předchozí léčbu metastáz do CNS > 90 dní (včetně radioterapie a/nebo chirurgického zákroku) před zahájením léčby v této studii a neměl by dostávat chronickou léčbu metastáz do CNS kortikosteroidy.
5. Pacient má souběžnou malignitu nebo měl malignitu v posledních 3 letech před zahájením studijní léčby (s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo cervikálního karcinomu in situ).
6. Pacient podstoupil radioterapii v širokém poli (včetně terapeutických radioizotopů, jako je stroncium 89) ≤ 28 dní nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 14 dní před zahájením studovaného léku nebo se nezotavil z vedlejších účinků takové terapie.
7. Pacient měl velký chirurgický zákrok během 28 dnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků operace.

8. Pacient má aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenováním s vícenásobným hradlováním (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
   • QTcF > 480 ms na screeningovém EKG
   • Nestabilní angina pectoris
   • Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí
   • Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky
   • Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor
   • Chlopenní onemocnění s dokumentovaným zhoršením srdeční funkce
   • Symptomatická perikarditida

9. Pacient má v anamnéze srdeční dysfunkci včetně některé z následujících:

   • Infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, dokumentovaný přetrvávajícími zvýšenými srdečními enzymy nebo přetrvávajícími abnormalitami regionální stěny při hodnocení funkce LVEF.
   • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
   • Dokumentovaná kardiomyopatie
10. Rodinná anamnéza vrozeného dlouhého nebo krátkého QT nebo známá anamnéza prodloužení QT/QTc nebo Torsades de Pointes (TdP).
11. Pacient s lékařsky zdokumentovanou anamnézou aktivních depresivních epizod, bipolární poruchy (I nebo II), obsedantně-kompulzivní poruchy, schizofrenie, anamnézy sebevražedných pokusů nebo myšlenek nebo vražedných myšlenek.
12. Aktivní nebo nekontrolovaná infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C.
13. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (tj. SBP > 180 mmHg nebo DBP > 100 mmHg).
14. Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci BEZ235 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem stupně ≥ 2, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
15. Použití jakékoli chemoterapie, zkoumaných látek, imunoterapie nebo hormonální terapie jiných agonistů LHRH do 28 dnů od zahájení léčby podle protokolu. Použití činidel cílených na kost včetně bisfosfanátů a inhibitorů RANK ligandu je povoleno, pokud jsou ve stabilní dávce; Přípravek Xgeva nebo Zometa nelze zahájit do 28 dnů od zahájení studijní terapie.

16. Systémové kortikosteroidy s výjimkou jako součást předepsaných léčebných režimů rakoviny prostaty.

    Poznámka: Jsou povoleny místní aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární).

17. Pacientka podstupuje aktivní léčbu diabetes mellitus.

18. Pacient je na začátku studijní léčby léčen některým z následujících léků:

    • Léky, o kterých je známo, že jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A4, včetně rostlinných léků (seznam zakázaných inhibitorů a induktorů CYP3A4 naleznete v příloze 1)
    • Drogy se známým rizikem vyvolání Torsades de Pointes (seznam zakázaných drog naleznete v příloze 3)
    • Warfarin a analogy kumadinu
19. Posledních 7 dní před zahájením léčby pacient konzumuje sevillské pomeranče, grapefruity, hybridy grapefruitů, pomela a exotické citrusové plody (stejně jako jejich šťávy). Běžný pomerančový džus je povolen.
20. Imunokompromitovaní pacienti, včetně známé séropozitivity na HIV (testování není povinné).
21. Pacient má jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval jeho účast v klinické studii (např. nekontrolovaný diabetes, chronická pankreatitida, aktivní chronická hepatitida atd.).
22. Pacient není schopen porozumět nebo dodržovat studijní pokyny a požadavky nebo má v minulosti nedodržování léčebného režimu.
23. Pacienti, kteří by podle názoru ošetřujícího lékaře měli dostávat cytotoxickou chemoterapii docetaxelem.