Inhibiteur PI3K BKM120, carboplatine et pemetrexed disodique dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade IV

Critère d'intégration:

• Patients ayant signé un consentement éclairé écrit
• Les patients doivent avoir un diagnostic histologique ou cytologique de NSCLC non squameux avancé (stade IV par l'American Joint Committee on Cancer [AJCC] 7e édition [éd.])
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie systémique antérieure pour une maladie métastatique (récepteur du facteur de croissance épidermique [EGFR], kinase du lymphome anaplasique [ALK], un traitement par inhibiteur de kinase est autorisé) ; un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur pour la maladie à un stade précoce est autorisé s'il a été reçu >= 12 mois avant l'entrée dans l'étude
• Une radiothérapie antérieure est autorisée sur < 25 % de la moelle osseuse ; la radiothérapie préalable doit être terminée au moins 2 semaines avant le jour 1 du cycle 1, et les patients doivent s'être remis des effets toxiques aigus
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Les patients doivent avoir au moins un site de maladie mesurable (selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides [RECIST] 1.1)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L
• Hémoglobine (Hb) > 9 g/dL
• Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique) dans les limites normales (l'utilisation de bisphosphonates pour le contrôle de l'hypercalcémie maligne n'est pas autorisée)
• Magnésium >= la limite inférieure de la normale (LLN)
• Potassium dans les limites normales de l'établissement
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) dans la plage normale (ou =< 3 x limite supérieure de la normale [LSN] si des métastases hépatiques sont présentes)
• Bilirubine sérique dans la plage normale (ou = < 1,5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN ou clairance calculée ou sur 24 heures >= 45 ml/min (clairance de la créatinine calculée basée sur la formule de Cockcroft-Gault)
• Phosphore sérique >= LIN
• Amylase sérique =< LSN
• Lipase sérique =< LSN
• Glycémie à jeun =< 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude chez les femmes en âge de procréer
• Ratio international normalisé (INR) =< 2

Critère d'exclusion:

• Patients ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de P13K ou un inhibiteur dirigé contre la cible mammifère de la rapamycine (mTOR)
• Patients présentant une hypersensibilité connue au BKM120 ou à ses excipients
• Patients présentant un réarrangement de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) ou une mutation activatrice du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) qui n'ont pas reçu et n'ont pas progressé avec un traitement approprié par un inhibiteur de la tyrosine kinase
• Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées sont exclus ; cependant, les patients atteints de tumeurs métastatiques du système nerveux central (SNC) peuvent participer à cet essai, si le patient est > 2 semaines après la fin du traitement (incl. radiothérapie et/ou chirurgie), est cliniquement stable au moment de l'entrée dans l'étude ; traitement stable aux corticostéroïdes (par ex. dexaméthasone 2 mg/jour, prednisolone 10 mg/jour) est autorisée si elle a été initiée au moins 14 jours avant le début du traitement à l'étude
• Patients atteints d'insuffisance hépatique, rénale ou de pancréatite aiguë ou chronique

• Le patient présente l'un des troubles de l'humeur suivants, tel que jugé par l'investigateur ou un psychiatre, ou à la suite du questionnaire d'évaluation de l'humeur du patient :

  • Antécédents médicalement documentés ou épisode dépressif majeur actif, trouble bipolaire (I ou II), trouble obsessionnel-compulsif, schizophrénie, antécédents de tentative ou d'idéation suicidaire, ou d'idées d'homicide (risque immédiat de nuire à autrui) ou patients atteints de les troubles de la personnalité (définis selon le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux [DSM]-IV) ne sont pas éligibles ; REMARQUE : pour les patients avec des traitements psychotropes en cours au départ, la dose et le calendrier ne doivent pas être modifiés dans les 6 semaines précédant le début du médicament à l'étude
  • >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) anxiété de grade 3
  • Atteint le score seuil de >= 10 dans le questionnaire sur la santé du patient (PHQ)-9 ou un seuil de >= 15 dans l'échelle d'humeur à 7 éléments du trouble d'anxiété généralisée (GAD-7), respectivement, ou sélectionne un réponse positive de "1, 2 ou 3" à la question numéro 9 concernant le potentiel de pensées suicidaires dans le PHQ-9 (indépendamment du score total du PHQ-9)
• Patients souffrant de diarrhée >= grade CTCAE 2
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par échocardiogramme (ECHO)
• Intervalle QT corrigé (QTc) > 480 msec sur l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage (en utilisant la formule de correction QTc [QTcF] de Fridericia)
• Angine de poitrine nécessitant l'utilisation de médicaments anti-angineux
• Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes
• Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments
• Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque
• Maladie valvulaire avec atteinte documentée de la fonction cardiaque
• Péricardite symptomatique
• Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, documenté par des enzymes cardiaques élevées persistantes ou des anomalies persistantes de la paroi régionale lors de l'évaluation de la fonction FEVG
• Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
• Cardiomyopathie documentée
• Le patient a un diabète sucré mal contrôlé ou un diabète sucré induit par les stéroïdes

• Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par exemple, infection active ou non contrôlée) qui pourraient entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole

  * Détérioration symptomatique significative de la fonction pulmonaire ; si cliniquement indiqué, des tests de la fonction pulmonaire comprenant des mesures des volumes pulmonaires prévus, de la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) et de la saturation en oxygène (O2) au repos à l'air ambiant doivent être envisagés pour exclure une pneumonite ou des infiltrats pulmonaires

• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du BJM120 (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle) ; les patients souffrant de diarrhée non résolue seront exclus comme indiqué précédemment ; les patients doivent pouvoir avaler les gélules entières
• Patients qui ont été traités avec des facteurs de croissance stimulant les colonies hématopoïétiques (par exemple, filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) = < 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ; le traitement à l'érythropoïétine ou à la darbépoétine, s'il est initié au moins 2 semaines avant l'inscription, peut être poursuivi
• Patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes et le traitement ne peut être ni interrompu ni remplacé par un autre médicament avant le début du médicament à l'étude
• Patients recevant un traitement chronique avec des stéroïdes ou un autre agent immunosuppresseur ; remarque : applications topiques (par ex. éruption cutanée), sprays inhalés (par ex. obstructives des voies respiratoires), des gouttes ophtalmiques ou des injections locales (par ex. intra-articulaire) sont autorisés ; les patients avec des métastases cérébrales précédemment traitées, qui sont sous traitement stable de corticostéroïdes à faible dose (par ex. dexaméthasone 2 mg/jour, prednisolone 10 mg/jour) pendant au moins 14 jours avant le début du traitement à l'étude sont éligibles ; la prémédication dexaméthasone pour pemetrexed est autorisée
• Les patients qui sont actuellement traités avec des médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs de l'isoenzyme cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A), et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude (veuillez noter que co -un traitement avec des inhibiteurs et inducteurs faibles et modérés du CYP3A est autorisé)
• Préparations/médicaments à base de plantes, y compris, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone [DHEA], le yohimbe, le palmier nain, le ginseng ; les patients doivent cesser d'utiliser ces médicaments à base de plantes 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude
• Les patients qui ont reçu une chimiothérapie systémique = < 4 semaines (6 semaines pour la nitrosourée, les anticorps ou la mitomycine-C) et avant le début des toxicités médicamenteuses à l'étude doivent récupérer à un grade 1 avant de commencer l'essai
• Patients ayant reçu une thérapie continue ou intermittente à petites molécules (à l'exclusion des anticorps monoclonaux) = < 5 demi-vies efficaces avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie
• Patients ayant reçu une radiothérapie à champ large = < 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs = < 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure = < 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement
• Patients prenant actuellement des doses thérapeutiques de warfarine sodique (Coumadin) ou de tout autre anticoagulant dérivé de la warfarine

• Les femmes enceintes ou qui allaitent ou les adultes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception ; les contraceptifs à double barrière doivent être utilisés pendant l'essai par les deux sexes ; les femmes en âge de procréer, définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont eu leurs règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents), doivent avoir un test de grossesse sérique négatif =< 72 heures avant le début du traitement

  • Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. adapté à l'âge, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou six mois d'aménorrhée spontanée avec des taux sériques d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL (pour les États-Unis [É.-U.] uniquement : et œstradiol < 20 pg/mL) ou ont subi une chirurgie bilatérale ovariectomie seule, seulement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du niveau hormonal de suivi est-elle considérée comme n'étant pas en âge de procréer
  • Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement pendant 5 T1/2 (8 jours) après l'arrêt du traitement et pendant 12 semaines supplémentaires (3 mois au total après l'arrêt du médicament à l'étude ); la contraception hautement efficace est définie comme :
  • Vraie abstinence : lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet ; l'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
  • Stérilisation : avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines ; en cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du taux d'hormones de suivi
  • Stérilisation du partenaire masculin (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat); pour les sujets féminins de l'étude, l'homme vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient

  • Utilisation d'une combinaison de deux des éléments suivants (a + b) :

    • a) Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
    • b) Méthodes contraceptives barrières : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide
  • La contraception orale, les méthodes hormonales injectées ou implantées ne sont pas autorisées
  • Les hommes fertiles, définis comme tous les hommes physiologiquement capables de concevoir une progéniture, doivent utiliser un préservatif pendant le traitement, pendant 5 T1/2 (8 jours) après l'arrêt du traitement et pendant 12 semaines supplémentaires (3 mois au total après l'arrêt du médicament à l'étude) et doivent ne pas avoir d'enfant pendant cette période
• Diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans, sauf carcinome basocellulaire de la peau guéri ou carcinome in situ excisé du col de l'utérus
• Le patient est incapable ou refuse de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur
• Le patient a une hépatite virale aiguë ou des antécédents d'infection chronique ou active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC), (généralement définie par une élévation de l'AST/ALT [persistante ou intermittente], une hépatite à taux élevé d'acide désoxyribonucléique [ADN] du VHB Antigène de la protéine de surface du virus B [HBsAg] positif ou taux élevé d'acide ribonucléique [ARN] du VHC) (test non obligatoire)