PI3K-hæmmer BKM120, Carboplatin og Pemetrexed Dinatrium til behandling af patienter med trin IV ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Patienter, der har underskrevet et skriftligt informeret samtykke
• Patienter skal have en histologisk eller cytologisk diagnose af fremskreden, ikke-pladeepladeøs NSCLC (stadium IV af American Joint Committee on Cancer [AJCC] 7. udgave [red.])
• Patienter bør ikke have modtaget tidligere systemisk kemoterapi for metastatisk sygdom (tidligere epidermal vækstfaktorreceptor [EGFR], anaplastisk lymfomkinase [ALK], behandling med kinasehæmmere er tilladt); tidligere adjuverende eller neoadjuverende terapi for tidlig sygdom er tilladt, hvis modtaget >= 12 måneder før studiestart
• Forudgående strålebehandling tillades til < 25 % af knoglemarven; forudgående stråling skal være afsluttet mindst 2 uger før dag 1 i cyklus 1, og patienterne skal være kommet sig over de akutte toksiske effekter
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Patienter skal have mindst ét ​​sted med målbar sygdom (pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer [RECIST] 1.1)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Hæmoglobin (Hb) > 9 g/dL
• Total calcium (korrigeret for serumalbumin) inden for normale grænser (brug af bisfosfonater til kontrol med malign hypercalcæmi er ikke tilladt)
• Magnesium >= den nedre normalgrænse (LLN)
• Kalium inden for institutionens normale grænser
• Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) inden for normalområdet (eller =< 3 x øvre grænse for normal [ULN], hvis levermetastaser er til stede)
• Serumbilirubin inden for normalområdet (eller =< 1,5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller beregnet eller 24-timers clearance >= 45 ml/min (beregnet kreatininclearance baseret på Cockcroft-Gaults formel)
• Serumphosphor >= LLN
• Serumamylase =< ULN
• Serumlipase =< ULN
• Fastende plasmaglukose =< 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før start af undersøgelsesbehandling hos kvinder i den fødedygtige alder
• International normaliseret ratio (INR) =< 2

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en P13K-hæmmer eller pattedyrmål for rapamycin (mTOR)-rettet hæmmer
• Patienter med kendt overfølsomhed over for BKM120 eller dets hjælpestoffer
• Patienter med anaplastisk lymfom kinase (ALK) omlejring eller en aktiverende epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) mutation, som ikke har modtaget og udviklet sig med passende tyrosinkinasehæmmerbehandling
• Patienter med ubehandlede hjernemetastaser er udelukket; dog kan patienter med tumorer i metastaserende centralnervesystem (CNS) deltage i dette forsøg, hvis patienten er > 2 uger fra afsluttet behandling (inkl. stråling og/eller kirurgi), er klinisk stabil på tidspunktet for studiestart; stabil kortikosteroidbehandling (f. dexamethason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) er tilladt, hvis det blev påbegyndt mindst 14 dage før start af undersøgelsesbehandling
• Patienter med akut eller kronisk lever, nyresygdom eller pancreatitis

• Patienten har en af ​​følgende stemningslidelser som vurderet af efterforskeren eller en psykiater eller som et resultat af patientens stemningsvurderingsspørgeskema:

  • Medicinsk dokumenteret anamnese med eller aktiv svær depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, en historie med selvmordsforsøg eller forestillinger eller drabstanker (umiddelbar risiko for at gøre skade på andre) eller patienter med aktive alvorlige personlighedsforstyrrelser (defineret i henhold til Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM]-IV) er ikke kvalificerede; BEMÆRK: For patienter med psykotrope behandlinger, der er i gang ved baseline, bør dosis og skema ikke ændres inden for de foregående 6 uger før start af studielægemidlet
  • >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 3 angst
  • Opfylder cut-off-score på >= 10 i Patient Health Questionnaire (PHQ)-9 eller en cut-off på >= 15 i Generalized Anxiety Disorder 7-item (GAD-7) humørskalaen, eller vælger en positiv respons på "1, 2 eller 3" på spørgsmål nummer 9 vedrørende potentiale for selvmordstanker i PHQ-9 (uafhængig af den samlede score for PHQ-9)
• Patienter med diarré >= CTCAE grad 2
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved ekkokardiogram (ECHO)
• Korrigeret QT-interval (QTc) > 480 msek på screening-elektrokardiogram (EKG) (ved hjælp af Fridericia-korrektion QTc [QTcF]-formlen)
• Angina pectoris, der kræver brug af anti-anginal medicin
• Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner
• Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin
• Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker
• Valvulær sygdom med dokumentkompromittering af hjertefunktion
• Symptomatisk perikarditis
• Myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, dokumenteret ved vedvarende forhøjede hjerteenzymer eller vedvarende regionale vægabnormiteter ved vurdering af LVEF-funktion
• Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
• Dokumenteret kardiomyopati
• Patienten har dårligt kontrolleret diabetes mellitus eller steroid-induceret diabetes mellitus

• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande (f.eks. aktiv eller ukontrolleret infektion), der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen

  * Betydelig symptomatisk forringelse af lungefunktionen; hvis det er klinisk indiceret, bør lungefunktionstests inklusive målinger af forudsagte lungevolumener, lungens diffusionskapacitet for carbonmonoxid (DLCO), oxygen (O2) mætning i hvile på rumluft overvejes for at udelukke pneumonitis eller lungeinfiltrater

• Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​BJM120 (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion); patienter med uafklaret diarré vil blive udelukket som tidligere angivet; patienter skal kunne sluge kapsler hele
• Patienter, der er blevet behandlet med en hvilken som helst hæmatopoietisk kolonistimulerende vækstfaktor (f.eks. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) =< 2 uger før start af studielægemidlet; erythropoietin- eller darbepoetin-behandling, hvis den påbegyndes mindst 2 uger før optagelsen, kan fortsættes
• Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducering af Torsades de Pointes, og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin før start af studielægemidlet
• Patienter, der modtager kronisk behandling med steroider eller et andet immunsuppressivt middel; bemærk: aktuelle anvendelser (f.eks. udslæt), inhalerede sprays (f.eks. obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulær) er tilladt; patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser, som er i stabil lavdosis kortikosteroidbehandling (f. dexamethason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) i mindst 14 dage før start af undersøgelsesbehandling er kvalificerede; præmedicinering dexamethason til pemetrexed er tilladt
• Patienter, der i øjeblikket behandles med lægemidler, der vides at være stærke hæmmere eller inducere af isoenzym cytochrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A), og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin før påbegyndelse af studielægemidlet (bemærk venligst, at co -behandling med svage og moderate hæmmere og inducere af CYP3A er tilladt)
• Urtepræparater/medicin, herunder men er ikke begrænset til perikon, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, savpalmetto, ginseng; patienter bør stoppe med at bruge disse naturlægemidler 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Patienter, der har modtaget systemisk kemoterapi =< 4 uger (6 uger for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) og før påbegyndelse af studiets lægemiddeltoksicitet skal komme sig til en grad 1, før forsøget påbegyndes
• Patienter, der har modtaget kontinuerlig eller intermitterende småmolekyleterapi (eksklusive monoklonale antistoffer) =< 5 effektive halveringstider før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
• Patienter, der har modtaget bredfeltstrålebehandling =< 4 uger eller begrænset feltstråling til palliation =< 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
• Patienter, der har gennemgået større operationer =< 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
• Patienter, der i øjeblikket tager terapeutiske doser af warfarinnatrium (Coumadin) eller et hvilket som helst andet warfarin-derivat antikoagulant

• Kvinder, der er gravide eller ammer eller voksne med reproduktionspotentiale, der ikke anvender en effektiv præventionsmetode; dobbeltbarriere-præventionsmidler skal bruges af begge køn gennem forsøget; kvinder i den fødedygtige alder, defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. som har haft menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder), skal have en negativ serumgraviditetstest =< 72 timer før påbegyndelse af behandling

  • Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alder passende, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller seks måneders spontan amenoré med serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer > 40 mIU/mL (kun for USA [US]: og østradiol < 20 pg/ml) eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet, anses hun for ikke at være i den fødedygtige alder
  • Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal bruge højeffektiv prævention under behandlingen i 5 T1/2 (8 dage) efter behandlingens ophør og i yderligere 12 uger (i alt 3 måneder efter seponering af studielægemidlet). ); den yderst effektive prævention er defineret som enten:
  • Ægte afholdenhed: når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil; periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
  • Sterilisering: har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden; i tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  • Sterilisering af mandlig partner (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet); for kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen, bør den vasektomiserede mand være den eneste partner for den pågældende patient

  • Brug af en kombination af to af følgende (a + b):

    • a) Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    • b) Barriere-præventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille
  • Oral prævention, injicerede eller implanterede hormonelle metoder er ikke tilladt
  • Fertile hanner, defineret som alle hanner, der er fysiologisk i stand til at undfange afkom, skal bruge kondom under behandlingen, i 5 T1/2 (8 dage) efter behandlingens ophør og i yderligere 12 uger (i alt 3 måneder efter seponering af studielægemidlet) og bør ikke far til et barn i denne periode
• Kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion
• Anamnese med en anden malignitet inden for 3 år, undtagen helbredt basalcellekarcinom i huden eller udskåret carcinom in situ af livmoderhalsen
• Patienten er ude af stand til eller vil ikke overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigator
• Patienten har akut viral hepatitis eller en historie med kronisk eller aktiv hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion (typisk defineret ved forhøjet AST/ALT [persisterende eller intermitterende], højt HBV deoxyribonukleinsyre [DNA] niveau hepatitis B-virus overfladeproteinantigen [HBsAg] positivt eller højt HCV ribonukleinsyre [RNA] niveau) (testning ikke obligatorisk)