Inhibitor PI3K BKM120, karboplatyna i pemetreksed disodowy w leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc w stadium IV

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci, którzy podpisali pisemną świadomą zgodę
• Pacjenci muszą mieć histologiczne lub cytologiczne rozpoznanie zaawansowanego, niepłaskonabłonkowego NSCLC (stadium IV według American Joint Committee on Cancer [AJCC], wydanie 7 [red.])
• Pacjenci nie powinni otrzymać wcześniejszej chemioterapii ogólnoustrojowej z powodu choroby przerzutowej (dozwolona jest wcześniejsza terapia receptorem naskórkowego czynnika wzrostu [EGFR], kinazą chłoniaka anaplastycznego [ALK], inhibitorem kinazy); dozwolona jest wcześniejsza terapia adiuwantowa lub neoadiuwantowa we wczesnym stadium choroby, jeśli została podana >= 12 miesięcy przed włączeniem do badania
• Wcześniejsza radioterapia jest dozwolona do < 25% szpiku kostnego; wcześniejsza radioterapia musi zostać zakończona co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym dniem cyklu 1, a pacjenci muszą wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedno ognisko mierzalnej choroby (zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] 1.1)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Płytki >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hb) > 9 g/dl
• Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy) w granicach normy (niedozwolone jest stosowanie bisfosfonianów w celu kontrolowania hiperkalcemii złośliwej)
• Magnez >= dolna granica normy (DGN)
• Potas w granicach normy dla instytucji
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) w prawidłowym zakresie (lub =< 3 x górna granica normy [GGN], jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
• Stężenie bilirubiny w surowicy w normie (lub =< 1,5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub klirens obliczony lub 24-godzinny >= 45 ml/min (klirens kreatyniny obliczony na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta)
• Fosfor w surowicy >= DGN
• Amylaza w surowicy =< GGN
• Lipaza w surowicy =< GGN
• Stężenie glukozy w osoczu na czczo =< 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia badanym u kobiet w wieku rozrodczym
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 2

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem P13K lub inhibitorem ukierunkowanym na ssaczy cel rapamycyny (mTOR)
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na BKM120 lub na jego substancje pomocnicze
• Pacjenci z rearanżacją kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) lub mutacją aktywującego receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), którzy nie otrzymali odpowiedniej terapii inhibitorami kinazy tyrozynowej i u których wystąpiła progresja
• Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu są wykluczeni; jednak pacjenci z przerzutowymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego (OUN) mogą uczestniczyć w tym badaniu, jeśli pacjentowi > 2 tyg. promieniowanie i/lub zabieg chirurgiczny), jest stabilny klinicznie w momencie włączenia do badania; stabilne leczenie kortykosteroidami (np. deksametazon 2 mg/dobę, prednizolon 10 mg/dobę) jest dozwolona, ​​jeśli została rozpoczęta co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia
• Pacjenci z ostrą lub przewlekłą chorobą wątroby, nerek lub zapaleniem trzustki

• Pacjent ma którekolwiek z następujących zaburzeń nastroju, według oceny badacza lub psychiatry, lub w wyniku kwestionariusza oceny nastroju pacjenta:

  • Udokumentowany medycznie epizod dużej depresji lub aktywny epizod dużej depresji, zaburzenie afektywne dwubiegunowe (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia, próby lub myśli samobójcze w wywiadzie lub myśli samobójcze (bezpośrednie ryzyko wyrządzenia krzywdy innym) lub pacjenci z czynnym ciężkim zaburzenia osobowości (zdefiniowane zgodnie z Diagnostycznym i Statystycznym Podręcznikiem Zaburzeń Psychicznych [DSM]-IV) nie kwalifikują się; UWAGA: w przypadku pacjentów z leczeniem psychotropowym na początku badania dawka i schemat nie powinny być modyfikowane w ciągu ostatnich 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem
  • >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopień lęku 3
  • Spełnia punkt odcięcia >= 10 w Kwestionariuszu Zdrowia Pacjenta (PHQ) -9 lub punkt odcięcia >= 15 w 7-punktowej skali nastroju Uogólnionego Zaburzenia Lękowego (GAD-7) lub wybiera pozytywna odpowiedź „1, 2 lub 3” na pytanie nr 9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli samobójczych w PHQ-9 (niezależnie od wyniku całkowitego PHQ-9)
• Pacjenci z biegunką >= stopień 2 wg CTCAE
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% określona na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO)
• Skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 ms w elektrokardiogramie przesiewowym (EKG) (przy użyciu wzoru QTc [QTcF] z korektą Fridericii)
• Angina pectoris, która wymaga stosowania leków przeciwdławicowych
• Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych
• Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające stymulatora lub niekontrolowane lekami
• Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca
• Wada zastawkowa z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca
• Objawowe zapalenie osierdzia
• Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, udokumentowany utrzymującym się podwyższonym poziomem enzymów sercowych lub utrzymującymi się regionalnymi nieprawidłowościami ściany w ocenie czynności LVEF
• Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
• Udokumentowana kardiomiopatia
• Pacjent ma źle kontrolowaną cukrzycę lub cukrzycę indukowaną steroidami

• Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane współistniejące schorzenia (np. aktywna lub niekontrolowana infekcja), które mogą spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub zagrozić zgodności z protokołem

  * Znaczące objawowe pogorszenie czynności płuc; jeśli istnieją wskazania kliniczne, należy rozważyć wykonanie badań czynnościowych płuc, w tym pomiarów przewidywanej objętości płuc, zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO), nasycenia tlenem (O2) w spoczynku w powietrzu pokojowym, w celu wykluczenia zapalenia płuc lub nacieków płucnych

• upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie BJM120 (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego); pacjenci z nieuleczalną biegunką zostaną wykluczeni, jak wskazano wcześniej; pacjenci muszą być w stanie połykać kapsułki w całości
• Pacjenci, którzy byli leczeni czynnikami wzrostu stymulującymi tworzenie kolonii krwiotwórczych (np. filgrastymem [G-CSF], sargramostimem [GM-CSF]) =< 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem; terapia erytropoetyną lub darbepoetyną, jeśli została rozpoczęta co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem, może być kontynuowana
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
• Pacjenci przewlekle leczeni sterydami lub innym lekiem immunosupresyjnym; uwaga: zastosowania miejscowe (np. wysypka), aerozole do inhalacji (np. obturacyjne choroby dróg oddechowych), krople do oczu lub miejscowe zastrzyki (np. dostawowe) są dozwolone; pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, którzy są na stabilnym leczeniu małymi dawkami kortykosteroidów (np. deksametazon 2 mg/dobę, prednizolon 10 mg/dobę) przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia kwalifikują się; dozwolona jest premedykacja deksametazonem dla pemetreksedu
• Pacjenci, którzy są obecnie leczeni lekami, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu cytochromu P450, rodzina 3, podrodzina A (CYP3A), a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem badania -leczenie słabymi i umiarkowanymi inhibitorami i induktorami CYP3A jest dozwolone)
• Preparaty/leki ziołowe, w tym między innymi ziele dziurawca, kava, efedryna (ma huang), miłorząb japoński, dehydroepiandrosteron [DHEA], johimba, palma sabałowa, żeń-szeń; pacjenci powinni zaprzestać stosowania tych leków ziołowych na 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Pacjenci, którzy otrzymywali systemową chemioterapię =< 4 tygodnie (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika, przeciwciał lub mitomycyny-C) i przed rozpoczęciem badania toksyczność badanego leku muszą powrócić do stopnia 1. przed rozpoczęciem badania
• Pacjenci, którzy otrzymywali leki małocząsteczkowe w sposób ciągły lub przerywany (z wyłączeniem przeciwciał monoklonalnych) =< 5 efektywnych okresów półtrwania przed rozpoczęciem badania leku lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
• Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię szerokopolową =< 4 tygodnie lub ograniczoną radioterapię polową w celu leczenia paliatywnego =< 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację =< 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
• Pacjenci, którzy obecnie przyjmują terapeutyczne dawki soli sodowej warfaryny (Coumadin) lub innych leków przeciwzakrzepowych będących pochodnymi warfaryny

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji; środki antykoncepcyjne o podwójnej barierze muszą być stosowane w okresie próbnym przez obie płcie; kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako kobiety dojrzałe seksualnie, które nie przeszły histerektomii lub które nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. ujemny wynik testu ciążowego z surowicy =< 72 godziny przed rozpoczęciem leczenia

  • Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub sześciomiesięczny spontaniczny brak miesiączki ze stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 40 mIU/ml (tylko dla Stanów Zjednoczonych [USA]: i estradiolu < 20 pg/ml) lub obustronną operacją samo wycięcie jajników, tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów, uważa się, że nie jest ona w stanie zajść w ciążę
  • Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas leczenia przez 5 T1/2 (8 dni) po zakończeniu leczenia i przez dodatkowe 12 tygodni (łącznie 3 miesiące po odstawieniu badanego leku) ); wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako:
  • Prawdziwa abstynencja: kiedy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu; okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji
  • Sterylizacja: co najmniej sześć tygodni temu wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów; w przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów
  • Sterylizacja partnera (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie); w przypadku badanych kobiet mężczyzna po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta

  • Użycie kombinacji dowolnych dwóch z poniższych (a + b):

    • a) Założenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
    • b) Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym
  • Doustna antykoncepcja, wstrzykiwane lub wszczepiane metody hormonalne są niedozwolone
  • Płodne samce, definiowane jako wszystkie samce fizjologicznie zdolne do poczęcia potomstwa, muszą stosować prezerwatywę podczas leczenia, przez 5 T1/2 (8 dni) po zakończeniu leczenia i przez dodatkowe 12 tygodni (łącznie 3 miesiące po odstawieniu badanego leku) i powinny nie spłodzić dziecka w tym okresie
• Znana diagnoza zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub wyciętego raka in situ szyjki macicy
• Pacjent nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem
• U pacjenta występuje ostre wirusowe zapalenie wątroby lub przewlekła lub czynna choroba wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV) w wywiadzie (zwykle definiowana jako podwyższona aktywność AST/ALT [trwała lub okresowa], zapalenie wątroby o wysokim stężeniu kwasu dezoksyrybonukleinowego [DNA] wirusa HBV Dodatni antygen białka powierzchniowego wirusa B [HBsAg] lub wysoki poziom kwasu rybonukleinowego [RNA] HCV) (badanie nie jest obowiązkowe)